頂尖學術期刊《自然》今日上線了來自顏寧教授團隊的一篇論文。這項研究以“加快評審文章”（Accelerated Article Preview）形式發布，是顏寧團隊多年來解構電壓門控鈣離子通道（voltage-gated calcium，Cav）的又一力作。

Cav介導鈣離子進入細胞，參與多種重要的生理過程，包括基因表達、分泌、細胞死亡等。Cav功能異常或紊亂，可導致神經、心血管等多種系統的疾病。正因為如此，Cav成為了重要的藥物研究靶標。對其結構和功能特徵的全面了解，可以為研發人員發現新藥提供指導。

多年來，顏寧教授的研究組在解構Cav通道的征程上多次取得關鍵突破。哺乳動物細胞上已鑑定出的Cav有10種亞型，可分為Cav1、Cav2和Cav3三個亞家族。其中對Cav1.1亞基結構的分析早在數年前接連發表於《科學》和《自然》；Cav1.1結合不同拮抗劑和激動劑的高分辨率結構，則在今年早些時候發表於《細胞》。這些工作均為理解Cav的機理打下基礎。

▲顏寧教授（圖片來源：普林斯頓大學研究組官網）

此次報導的工作中，研究團隊聚焦Cav3.1通道。與高電壓激活的Cav1不同，Cav3.1屬於低電壓激活通道的代表成員，其活化、失活和離子傳導特性有其獨特的特徵。而且，Cav3在序列的一致性和相似性上與其他兩大Cav家族只有20%和45%左右，預示著在蛋白三維結構上也可能有明顯差別。

研究人員利用冷凍電鏡技術，測定了重組表達的人類Cav3.1蛋白的結構，分辨率達到3.3埃。這一結果後續可以為疾病相關的Cav3突變體提供結構檢查的框架。

▲人源Cav3.1-Δ8b的結構全貌（圖片來源：參考資料[1]） 

此外，研究團隊使用了一種高度選擇性的Cav3阻滯劑Z944，捕獲了Cav3.1與Z944相結合時的複合體冷凍電鏡結構，分辨率達3.1埃。

Z944是一種已進入2期臨床試驗的候選藥物，用於治療癲癇和神經痛，然而其特異性結合位點和亞型選擇性的分子基礎過去並不清楚。此次獲得的複合物結構顯示出，Cav3重複折疊間的膜內開口是特異性的可成藥位點。而結合配體後的結構變化強調，先導化合物與目標蛋白的複合物結構對於藥物設計來說至關重要。

▲特異性阻斷劑Z944分子斜插在Cav3通道的空腔中（圖片來源：參考資料[1]） 

展望未來，正如研究者在論文最後指出的，解析Cav結構的一系列研究可以讓我們得以比較不同亞家族之間的特性，“為治療各類Cav通道疾病提供了結構指導藥物發現的框架”，有重要指導意義。