今日，頂尖學術期刊《自然》在線發表了一篇來自加州大學聖地亞哥分校（UCSD）的研究。論文裡，科學家們發現，一類腸道菌群產生的毒素與酒精性肝炎的嚴重程度息息相關，而針對這類腸道菌群的療法可以在小鼠模型中減少肝臟的損傷。研究人員們指出，這不但帶來了一種可靠的生物標誌物，還開闢了一種潛在的治療新思路。

▲本研究的第一作者段屹博士（左），Cristina Llorente博士（中），以及通訊作者Bernd Schnabl教授（右）（圖片來源：Bernd Schnabl教授實驗室官網）

我們都知道“喝酒傷肝”。在一些極端的情況下，患者的病情會發展為嚴重的酒精性肝炎。這種情況有多嚴重呢？統計數據表明，一旦疾病進入這個階段，高達75%的患者會在90天內死亡。除了在早期進行肝臟移植外，這種疾病並沒有特別好的治療手段。

在2016年的一項研究中，該課題組曾揭示了“喝酒傷肝”的雙重危害：一方面，酒精能直接對肝臟細胞造成損傷；另一方面，酒精會擾亂腸道菌群的平衡，讓一些細菌更容易跑到肝臟生長，讓酒精性肝病進一步惡化。

▲酒精會讓一些腸道菌群跑到肝臟生長（圖片來源：參考資料[4]）

順著這個發現，研究人員們提出了兩個關鍵問題：首先，哪些細菌參與了病情的惡化？其次，我們能怎麼對其進行控制？

為了回答第一個問題，研究人員們使用16S rRNA測序的方法，尋找長期酗酒，且患有酒精性肝炎的患者體內特異的腸道菌群。果不其然，與健康的對照組相比，患者的糞便菌群組成有著很明顯的變化，而一類叫做腸球菌（Enterococcus spp。）的細菌則尤為引人關注。在患者的糞便中，這類細菌占到了5.59%的比例。相反，健康人的糞便裡幾乎找不到這類細菌的存在（僅為0.023%）。

細挖之下，研究人員們進一步發現，糞腸球菌（Enterococcus faecalis）是這一區別的關鍵。在酒精性肝炎患者體內，這種細菌的水平是對照組的2700多倍！而且這種細菌的水平越高，患者的病情就越嚴重，有著明顯的相關性。

▲有沒有溶細胞素，對患者的生存期有極大的影響（圖片來源：參考資料[1]）

這種細菌為啥可能參與到病情的惡化呢？研究人員們猜測，這可能與一種叫做“溶細胞素”（cytolysin）的細菌外毒素有關。患者數據的觀察支持了這一想法：體內能檢測出溶細胞素的患者，將近90%會在入院的180天內死去。而體內檢測不出溶細胞素的患者，這一死亡率只有4%。

小鼠實驗同樣表明，溶細胞素是肝髒病情惡化的關鍵。在研究裡，科學家們給小鼠植入了兩種糞腸球菌，一種會產生溶細胞素，另一種則不會產生這種毒素。結果表明，在帶有酒精的飲食下，無論是哪一種糞腸球菌，都能在小鼠肝臟處找到它們的痕跡，而前者的肝臟損傷果然更為嚴重，死亡率也更高。

到這裡，我們看到了一個喝酒傷肝的綜合性模型——在酒精的作用下，一些腸道菌群會“流竄”到肝臟。當這些微生物分泌溶細胞素時，會在酒精之外，給肝臟帶來額外的損傷。

那麼既然我們已經知道了罪魁禍首，有沒有辦法能把它們繩之於法呢？因為這是一種特定的微生物，廣譜的抗生素肯定不行。此時，研究人員們把目光投向了“噬菌體”。顧名思義，這是一種能殺死細菌的病毒。而且我們早已發現，它有極高的特異性——通常情況下，一種噬菌體只會殺死一種或少數幾種細菌，不會影響到其他細菌。

▲噬菌體能用來攻擊特定的細菌（圖片來源：UC San Diego Health Sciences）

經過篩選，他們找到了四株能夠特異性針對分泌溶細胞素的糞腸球菌的噬菌體。小鼠實驗的結果很是令人振奮——這些細菌得到了清除，小鼠的肝臟症狀也得到了緩解。不過，研究人員們也指出，目前這還是小鼠實驗裡的結果。為了測試它在人體內是否安全有效，我們還需要進行更大型的臨床試驗。

綜合來看，“我們不僅將一種特異的細菌毒素與較差的患者預後聯繫到了一起，還發現了通過噬菌體來精準切斷這種聯繫的方法，”本研究的通訊作者Bernd Schnabl教授說道：“基於這些發現，我們相信在酒精性肝炎患者的糞便裡檢測溶細胞素基因，會是一個非常好的生物標誌物。它能評估肝病的嚴重程度和死亡風險。有朝一日，我們或許能根據溶細胞素的狀態，選擇患者，進行量身打造的治療。”