骨髓增生異常綜合症（MDS）是最常見的血液癌症之一，幾乎沒有治療選擇。現在，冷泉港實驗室（CSHL）的研究人員發現了一種針對這種致命疾病的新的有希望的藥物靶標。CSHL研究員和癌症研究人員張凌波說：“目前，只有一小部分患者從MDS的標準療法中受益。因此，對這種疾病的新療法臨床需求極為迫切。”

張凌波的實驗室與斯隆·凱特琳紀念癌症中心和美國糖尿病與消化與腎髒病研究所的專家合作發現了可以滿足這一需求的新藥物。他們的研究最近發表在《Science Translational Medicine》上。

DOI：10.1126/scitranslmed.aaw3781

張凌波說：“我們一直在與一個由醫生和藥物化學家組成的多學科團隊合作，將我們的基本發現轉化為新穎的療法，可以在臨床試驗中對其進行測試，以使患者受益。我們的最終目標是創造一種能充分恢復對現有療法有抵抗力的MDS患者血細胞生成的藥物。”

要確切了解新藥目標的工作原理，首先要知道為什麼MDS如此難以治療。與許多其他癌症不同，MDS的特徵不是腫瘤。相反，這种血液癌有時被稱為“骨髓衰竭疾病”。骨髓的功能是為日常生存提供足夠的血液。當血細胞因出血而流失或年齡過大而無法工作時，就會產生替代細胞並催熟紅細胞。但能這些替換產生的MDS太少，有缺陷或兩者兼而有之。

MDS症狀（如貧血）的傳統治療選擇依賴於人體產生更成熟的紅細胞的自然能力，這是由促紅細胞生成素（EPO）激素驅動的。骨髓中發育的未成熟紅細胞（稱為祖細胞）必須暴露於EPO中，才能觸發它們的最終變化，使其轉變為可完全成熟的完全成熟紅細胞，以幫助人體。這樣一來，向骨髓中註入大量促紅細胞生成素就可以解決大多數MDS病例，然而事實並非如此。

之所以只有一小部分患者對基於EPO的常規治療有反應，是因為許多MDS患者的骨髓中沒有足夠的功能性祖細胞。在某些情況下，可用的功能性細胞確實會變成成熟的紅細胞。

但是，一旦供應耗盡，EPO治療就會停止工作，從而導致耐藥性。這就是張凌波和他的同事決定採用不同方法的原因。張凌波解釋說：“因此，要治療它，不能靶向已故的祖細胞。它們製造新細胞的能力非常有限。但是對於較早的細胞，我們有機會。” 他們不依賴EPO及其靶祖細胞，而是選擇靶向更年輕的祖細胞。

研究人員發現，當這些細胞有缺陷時，激活稱為CHRM4的特定蛋白質受體會極大地阻礙其分裂為這些至關重要的EPO反應性祖細胞的能力。通過阻斷該受體，張凌波及其同事可以恢復健康的血細胞生成。

在通過基因設計來反映人類MDS病理特徵的小鼠中，這種策略顯著提高了存活率。“更重要的是，這些臨床前測試表明，該療法具有持續和長期的治療效果，”張凌波說。“我們現在正在將這一發現轉化為臨床發展，我們希望我們的進展將在不久的將來造福患者。”

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參考資料：

[1] Muscarinic acetylcholine receptorregulates self-renewal of early erythroid progenitors