今日，《自然》雜誌在線發表了一項重量級的研究：由上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院上海市腫瘤研究所覃文新課題組與荷蘭癌症研究所Leila Akkari課題組、RenéBernards課題組共同領銜的一支團隊帶來了一種治療肝癌的全新組合療法，並在小鼠實驗中取得了可喜的抗腫瘤結果。如果能在人類患者中得到重複，無疑將為肝癌的治療帶來變革。

眾所周知，中國是一個肝炎大國。而一旦沒有得到及時的診療，肝炎很容易引起肝硬化，進而發展為肝癌。也正是因為這個原因，中國的肝癌發病率居高不下。在男性中，肝癌已是第三大高發的癌症，僅次於肺癌與胃癌。

與較高的發病率形成鮮明對比，肝癌的治療並不樂觀。如果癌症擴散到了周邊的淋巴結，就只有一成肝癌患者能夠活過5年。而當癌症進一步擴散到其他器官後，5年生存率更是只有3%。現有得到FDA批准的肝癌療法，和安慰劑相比，也只能把中位生存期延長不到3個月。對於想要活下去的肝癌患者來說，這樣的改善只能說是杯水車薪。

為了改變這一無情的現狀，科學家們也在拼命開發新型的肝癌療法。其中，一種組合療法的思路吸引了不少關注。這種思路就好像是拳擊裡的組合拳一樣，一拳揮出讓對方露出破綻，再對著這個破綻迅猛打出下一拳，以求擊倒對方。

在這項研究裡，科學家們同樣向癌細胞連續揮出了兩拳。首先，他們使用CRISPR-Cas9基因編輯技術，在肝癌細胞內進行了篩選，並找到了38個對癌細胞增殖有關鍵作用的基因。進一步的篩選，則讓一個叫做CDC7的蛋白浮出水面，它是一種與DNA複製有關的激酶。研究人員們發現，在帶有TP53突變的肝癌細胞中，倘若再同時抑制CDC7的功能，就可以讓這些肝癌細胞陷入“衰老”（senescence）狀態。

通過藥物（XL413）抑制CDC7的活性，可以特異性地促進一些肝癌細胞陷入衰老中（圖片來源：參考資料[1]）

有意思的是，出現“衰老”的細胞有著一系列明顯的細胞特徵，譬如細胞複製出現停滯，細胞凋亡受到抑制，不斷分泌促炎症分子等。讓癌細胞變得衰老，可謂是一把雙刃劍。一方面，這些癌細胞不會再复制，從而避免了危害了進一步擴大。但在另一方面，這些癌細胞也不會出現細胞凋亡，不容易被清除。

既然這些癌細胞不會主動凋亡，我們推它一把不就得了？事實上，隨著抗衰老領域的興起，科學家們早已開發出了一系列針對衰老細胞的療法。就在上個月，藥明康德內容團隊還報導了首個成功清除衰老細胞的人體試驗結果。換句話說，要針對衰老細胞，我們有的是辦法。

於是在這些衰老細胞中，研究人員們又進行了一輪藥物篩選。其中，一種叫做sertraline的抗抑鬱藥顯示出了良好的特異性。它對正在增殖的細胞影響甚微，卻能誘導衰老癌細胞出現細胞凋亡。後續的研究發現，它的作用機制與mTOR通路有關。

組合拳（紫色）取得了令人欣喜的抗腫瘤效果（圖片來源：參考資料[1]）

由於sertraline還有抗抑鬱的效果，所以不能在人體內大劑量的使用。為此，研究人員們找到了另外一些mTOR抑製劑，它們同樣能誘導衰老的癌細胞出現細胞凋亡。值得一提的是，在小鼠實驗中，這些藥物也取得了良好的抗腫瘤效果。當同時使用CDC7抑製劑（讓癌細胞變得衰老）和mTOR抑製劑（清除衰老細胞）後，小鼠的腫瘤生長得到了明顯的抑制，小鼠也能活得更久。而且，這種組合療法在小鼠中的效果，還超過了現有獲批的肝癌療法！

正如這篇論文的標題所言，該組合療法先誘導肝癌細胞出現軟肋，再對其發起針對性的攻擊。小鼠研究結果，也從概念上驗證了這套“組合拳”的可行性。如果能在人類試驗中得到重複，將可能為大量無藥可治的肝癌患者帶來生的希望。

參考資料：

[1] Cun Wang et al。， （2019）， Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer， Nature， DOI： https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1607-3