阿利安卓·古鐵雷斯（Alejandro Gutierrez）是波士頓兒童醫院的一名醫生，他永遠也忘不了3名在他手中去世的兒童患者。其中，一位15歲的青少年由於他所開具藥物的毒副作用去世，另兩名患者則在接受治療後出現疾病復發。“這給我帶來了深深的挫敗感”，古鐵雷斯醫生說道。

▲本研究的通訊作者阿利安卓·古鐵雷斯醫生（圖片來源：MICHAEL GODERRE / BOSTON CHILDREN’S HOSPITAL）

十多年過去了，他始終沒有忘記這三位死去的兒童患者。而十年磨一劍的他，也迎來了一雪前恥的機會：他與同事們發現了白血病耐藥的關鍵機理，也帶來了一種全新的治療思路。這項研究昨日發表於癌症領域的知名期刊《Cancer Cell》上。

“最難治的白血病”

白血病是兒童和青少年中最為常見的癌症。這種癌症病發於血液和骨髓，會導致貧血、疲勞、以及免疫系統缺陷等問題，甚至危及生命。隨著近年來醫學技術的不斷發展，我們在白血病的治療上也不斷取得新的突破。目前，有64%的白血病患者在診斷後能活過5年。這一數字在兒童患者中，更是高達80%！

這固然是個可喜的進步。但在成功背後，剩下那20%的孩子怎麼辦？

目前，我們的答案是“幾乎無能為力”。這些患者的預後之所以糟糕，原因在於他們對許多療法都產生了耐受。這有一點像“超級細菌”的誕生——在藥物的治療後，那些對藥物敏感的癌細胞可以被成功消滅，剩下的都是那些藥物無能為力的硬骨頭。這些殘存的細胞繼續生長的後果，就是白血病出現耐藥現象。在這一點上，“適者生存”法則並沒有站在我們這邊。

▲這項研究有望為“最難治的白血病”帶來治療新思路（圖片來源：《Cancer Cell》官網截圖）

因此有人將耐藥的白血病稱為“最難治的白血病”，它們是目前白血病死亡的主要原因之一。

更糟糕的是，對於白血病耐藥的分子生物學機理，我們還知之甚少，更別提有效的治療方法了。

蘆筍中找到的氨基酸

人類蛋白質主要由20種氨基酸組成，天冬酰胺（asparagine）是其中之一。這種氨基酸因最初從蘆筍汁（asparagus juice）中分離得到而獲名。近年來，人們也發現白血病細胞對這種氨基酸有著特殊的偏好。

對於正常細胞來說，天冬酰胺是一種可以通過生化途徑合成的氨基酸。而出於尚未完全明確的原因，帶來白血病的癌細胞缺乏這一功能，必須從血液中獲取這種氨基酸。針對這一現象，研究人員們用一類天然的酶——天冬酰胺酶來降解血液中的天冬酰胺。在他們的設想中，如果血液裡缺乏天冬酰胺，癌細胞就會被餓死。同時，正常細胞因為還能自我合成天冬酰胺，因此不會受影響。

▲正常細胞能夠合成天冬酰胺（圖片來源：Hbf878 [CC0]）

他們取得了有限的成功。對於耐藥的患者來說，癌細胞在天冬酰胺酶的治療下，依舊可以生存。而古鐵雷斯醫生想要解決的，正是這一難題。

尋找耐藥基因

使用CRISPR基因編輯技術，研究人員們在耐藥的白血病癌細胞中做了全基因組的篩選，尋找那些對癌細胞生存至關重要的基因。理想情況下，如果在敲除這個基因後，癌細胞對天冬酰胺酶的治療重新表現出敏感性，就說明這個基因是耐藥的關鍵。

篩選的結果讓科學家們有了“撥雲見日”的感覺。通過分析關鍵基因通路，他們發現這些耐藥的癌細胞，竟然會在體內進行“廢物利用”，分解已有的蛋白質，從中獲取天冬酰胺。這種狡猾的套路讓科學家們始料不及，也展現了癌細胞對環境的適應能力究竟有多強。

“如果這些癌細胞在挨餓時還想獲取天冬酰胺，就會自力更生，以捱過癌症的治療。” 古鐵雷斯醫生說道。

而存活戰術被揭開的癌細胞，瞬間也向科學家們展示了自己的軟肋。進一步的分析表明，一種叫做GSK3的酶控制了癌細胞對蛋白的降解。也就是說，如果能設計出一種抑制GSK3的藥物，就有望殺死那些對天冬酰胺酶治療產生耐受的癌細胞。

最佳拍檔

在與Broad研究所和丹娜-法伯癌症研究所的科學家合作之下，古鐵雷斯醫生團隊獲得了一種能夠抑制GSK3的候選藥物。隨後，研究人員們在小鼠疾病模型中做起了實驗。具體來看，他們將140只接受“耐藥白血病癌細胞”注射的小鼠分為四組，一組接受天冬酰胺酶治療，一組接受GSK3抑製劑治療，一組接受聯合療法，最後一組則不接受治療，作為對照。

而研究的結果讓他們極為振奮：如所預期的那樣，僅接受天冬酰胺酶治療的小鼠，很快就全部死亡；單獨接受GSK3抑製劑的小鼠，也同樣無一倖免。但當兩種藥物聯合使用後，小鼠的中位生存期延長了4倍！研究人員們指出，如果治療時間再久一些，這些小鼠有望活得更久。

▲本研究的圖示 （圖片來源：參考資料[1]）

古鐵雷斯醫生說，這應用的正是被稱為“合成致死”的精準抗癌策略。“天冬酰胺酶對耐受的細胞無效，GSK3抑製劑單獨使用也不會傷害癌細胞。但它們聯合使用時，癌細胞就會死亡。”古鐵雷斯醫生補充道。

更關鍵的是，這種療法對普通細胞沒有影響，這也表明它有望帶來良好的耐受性。

面對這些積極的結果，研究人員們正打算開啟臨床試驗，在人類患者身上驗證這一思路。如果能取得成功，那些極為難治的耐藥白血病，就有望迎來新的治療方案。

而對於古鐵雷斯醫生來說，承載著三位兒童患者的生命之重，在攻克白血病的道路上，他將繼續前行！