新研究發現與癌症有關的長期DNA損傷
科學家對突變的認識發生了突破性轉變,研究人員在健康細胞中發現了一些類型的DNA損傷,它們可能多年都無法修復。新研究發現,雖然大多數類型的DNA損傷都能被人體的天然DNA修復機制修復,但有些形式的損傷卻能躲過這些過程,並持續存在數年之久。 這種長期存在增加了產生有害突變的可能性,最終可能導致癌症。

來自Wellcome Sanger研究所的科學家及其合作者研究了來自多個個體的數百個單細胞的家譜。 透過分析細胞間共享的突變模式,他們重建了這些家譜,確定了共同的祖先起源。
他們的發現揭示了令人驚訝的突變遺傳模式,顯示某些DNA損傷長期無法修復。 例如,在造血幹細胞中,某些形式的損傷可持續兩到三年。
這項發表在《自然》(Nature)上的研究改變了我們對突變的看法,並對了解各種癌症的發展產生了影響。
在人類的一生中,體內所有細胞都會累積基因組中的遺傳錯誤,也就是所謂的體細胞突變。 造成這些突變的原因可能是吸菸等有害的環境暴露,也可能是細胞中發生的日常化學反應。
DNA 損傷不同於突變。 突變是標準的四種DNA 鹼基(A、G、T 或C)中的一種出現在錯誤的位置上,類似於拼字錯誤,而DNA 損傷則是DNA 的化學變化,就像被塗抹得無法辨認的字母。 DNA 損傷會導致基因序列在細胞分裂(即DNA 複製)過程中被誤讀和複製,產生永久性突變,導致癌症的發生。 不過,DNA 損傷本身通常會被細胞內的修復機制辨識並迅速修復。
如果研究人員能夠更了解突變的原因和機制,他們或許就能介入,減緩或消除突變。
在一項新的研究中,桑格研究所的科學家及其合作者分析了數百個單一細胞的家族樹形式的數據。 家系樹是根據細胞間共享的基因組突變模式建構的–例如,具有許多共享突變的細胞有一個最近的共同祖先細胞,並且關係密切。
研究人員整理了七套已發表的這些家族樹,稱為體細胞系統發育。 資料集包括來自89個個體的103個系統發育,涵蓋造血幹細胞、支氣管上皮細胞和肝細胞。
研究團隊在家族樹中發現了意想不到的突變遺傳模式,揭示了一些DNA損傷可以在多輪細胞分裂中持續存在而無法修復。 這在造血幹細胞中尤其明顯,其中15%到20%的突變是由一種特殊的DNA損傷引起的,這種損傷平均持續兩到三年,有些甚至更長。
這意味著,在細胞分裂過程中,細胞每次試圖複製受損DNA 時都會犯不同的錯誤,導致單一DNA 損傷源的多種不同突變。 重要的是,這會產生多種可能導致癌症的有害突變。 研究人員認為,雖然這些類型的DNA損傷很少發生,但它們會持續數年,這意味著它們可能會像更常見的DNA損傷一樣引起許多突變。
這些發現改變了研究人員對突變的看法,並對癌症的發展產生了影響。
第一作者、威康桑格研究所和巴茲癌症研究所的邁克爾-斯賓塞-查普曼(Michael Spencer Chapman)博士說:”有了這些家譜,我們就能把一個人從受孕開始的數百個細胞的關係連結起來,這意味著我們可以追溯每個細胞所經歷的分裂。而不被修復。這項研究是探索性科學的最佳範例–在尋找之前,我們並不總是知道你會發現什麼,但必須保持好奇心。
威康-桑格研究所、威康-MRC劍橋幹細胞研究所和劍橋大學的作者艾米麗-米切爾(Emily Mitchell)說:”在探索造血幹細胞家族樹時,我們發現了一種特定類型的DNA損傷,這種損傷會導致這些細胞中約15%至20%的突變,並且可持續數年。 DNA損傷是長期存在的,這為研究損傷的實際情況提供了新的途徑。
第一作者彼得-坎貝爾(Peter Campbell)博士曾在惠康桑格研究所工作,現任Quotient Therapeutics公司首席科學官:”我們已經確定了DNA 損傷的形式,它們設法逃脫了DNA 修復機制,並在基因組中持續存在數天、數月,有時甚至數年。這種範式的轉變為我們思考突變的方式帶來了新的維度,對於研究界設計未來的研究非常重要。
編譯自/ ScitechDaily