自從司美格魯肽大火後，諾和諾德開始對這款明星減肥藥升級，結果卻不盡人意。 12月20日，諾和諾德（NVO.N）美股股價在開盤前一度大跌近30%，為記錄以來最大單日跌幅；截至收盤，公司股價大跌17.83%，市值蒸發625億美元（約4600億元）。消息面上，被視作司美格魯肽「升級版」的CagriSema臨床試驗結果不如市場預期。

更重要的是，在過去10年裡，似乎沒有任何一種藥物的關注度比得上GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）。目前，賽道擁擠異常，在諾和諾德和禮來構成的「雙頭」格局之外，還有價格更便宜的減肥仿製藥虎視眈眈。

《每日經濟新聞》記者註意到，諾和諾德發布的新聞稿曾三度提及CagriSema。第一次是2022年8月，公司宣布了CagriSema在2型糖尿病患者中的2期試驗結果，稱「CagriSema比單獨使用司美格魯肽更能降低血糖，試驗中看到的體重減輕證實了CagriSema的巨大減肥潛力”，表示預計於2022年第四季開始CagriSema針對超重和肥胖患者的3期臨床試驗REDEFINE。

3個月後，CagriSema出現在2022年的財報中，諾和諾德表示已於11月開始CagriSema的第一個3a期試驗REDEFINE 1，試驗為期68週，計劃招募約3400名超重或肥胖症患者，比較每週一次的CagriSema（2.4毫克司美格魯肽和2.4毫克cagrilintide）與司美格魯肽2.4毫克、cagrilintide2.4毫克和安慰劑的療效和安全性。

另外，諾和諾德表示計劃於2023年上半年啟動REDEFINE 2計劃，將CagriSema與安慰劑比較，對象為超重或肥胖的2型糖尿病患者，該項試驗同樣為期68週，預計招募約1200人。

在REDEFINE 1的三期臨床試驗的主要結果公佈前，司美格魯肽的成功提高了海外分析師對CagriSema的預期。而根據諾和諾德12月20日發布的新聞稿，在評估所有人都堅持治療的治療效果時，使用CagriSema治療的患者在68週後體重減輕了22.7%，使用cagrilintide 2.4mg的患者體重減輕了11.8%，使用司美格魯肽2.4 mg的患者體重減輕了16.1%，單獨使用安慰劑的患者則減輕了2.3%。

當基於治療政策評估時，使用CagriSema治療的患者體重減輕了20.4%，接受cagrilintide 2.4mg治療的患者體重減輕了11.5%，接受司美格魯肽2.4mg治療的患者體重減輕了14.9%，接受安慰劑治療的患者體重減輕了3%。

最新新聞稿顯示，CagriSema三期研究納入3,417名患有一種或多種合併症的肥胖或超重患者，平均基線體重為106.9公斤。從結果來看，CagriSema的減重效果的確優於司美格魯肽，但不如市場預期的25%。

對於CagriSema的減肥效果，諾和諾德研發執行副總裁評價：「儘管只有57%的患者達到了最高的CagriSema劑量，但還是實現了這一目標…公司計劃進一步探索CagriSeama的額外減肥潛力。 」新聞稿顯示，REDEFINE 2的結果預計將於2025年上半年公佈。

諾和諾德意外受挫，其最大競爭對手禮來似乎是最直接的受益者。 12月20日，禮來（LLY.N）股價一度漲逾7%，截至收盤上漲1.35%。

在此之前，禮來在減重藥物的研發和商業化方面就已頻傳捷報。

在商業化方面，該公司今年前三季的營收為315億美元，年增27%；第三季營收114.4億美元，年增20%。其中，Mounjaro（替爾泊肽，2型糖尿病）和Zepbound（替爾泊肽，減重）在前三季度合計貢獻了110億美元的銷售收入，相較諾和諾德司美格魯肽的203億美元，差距進一步縮小。

在研發方面，替爾泊肽是第一個在3期臨床試驗中平均減重效果超過20%的研究性藥物，也是目前已問世的GLP-1藥物中減重效果最好的。而在禮來最新的預期中，公司處於全球Ⅲ期臨床階段的Retatrutide的療效或將超越替爾泊肽。根據去年發表的Ⅱ期研究結果，12mg Retatrutide組受試者在接受24週的治療後體重降低了17.5%，時間拉長至48週時，降幅達24.2%。且從減重曲線來看，並未到達平台期。另一項納入第2型糖尿病患者的第Ⅱ期試驗則顯示，24週時12mg劑量組使HbA1（糖化血紅素）降低了2.02%（安慰劑組0.01%）。

值得注意的是，在諾和諾德和禮來「雙頭」格局之外，還有價格更低的減肥仿製藥虎視眈眈。例如，九源基因是國內首家申報上市的司美格魯肽生物相似藥企業，華東醫藥、恆瑞醫藥等大廠均有佈局；在國際市場上，印度的藥企如Biocon、瑞迪博士實驗室等也在快速佈局，期待能佔有一席之地。

而在近日召開的第九屆醫藥創新與投資大會上，中信建投證券製藥及生技組首席分析師袁清慧表示，GLP-1類藥物的作用機轉多、潛在適應症廣，其在內分泌代謝領域的地位，很可能與在腫瘤治療領域的PD-1單抗比肩。不過，比起卷減重幅度，未來的藥物在綜合獲益（包括開發不同適應症、改善耐受性和安全性等）、開發新劑型等方向發力似乎更重要。

「口服多肽可能是更有希望的領域。」根據袁清慧介紹，數據顯示約20%的歐美人群“恐針”，中國的比例更高，口服減重藥在這部分患者中依從性更好。另外，相較小分子藥物，多肽藥物在肝腎方面的毒性可能相對較小，較值得關注。

每經記者註意到，今年1月，諾和諾德的司美格魯肽口服片已在國內獲準上市，可用於治療第二型糖尿病，在美國，該口服藥物也沒有獲準減重適應症，但該公司於去年5月發布了名為OASIS計劃的3a期試驗OASIS 1的主要結果，發現口服司美格魯肽50 mg與安慰劑相比，在第68週時體重減輕具有統計學意義且更好，從而達到了其主要終點。

「現在口服司美格魯肽已經取得了不錯的效果，我們也期待後續的一些口服的雙靶點激動劑，看能不能解決生物利用度的問題，誰能率先取得不錯的效果。」袁清慧說。