治療癌症的”銀彈”？ 科學家發現RNA的神秘力量
芝加哥大學的研究人員發現了RNA 在DNA 包裝過程中的新作用，從而揭示了與癌症相關的TET2 相關突變。 這項發現為藥物療法提供了新的靶點，並表明RNA在調節基因表現方面發揮更廣泛的作用。
RNA 在人類基因表現中發揮越來越重要的作用。在每個細胞中，在每個細胞核內，你的生存都依賴一個錯綜複雜的過程。 蛋白質不斷地包裹和解開DNA，在這一微妙的舞蹈中，即使是最小的錯誤也可能導致癌症。
來自芝加哥大學的一項新研究揭示了這一舞蹈中以前未知的部分–對人類健康有重大影響。
在10月2日發表於Nature的研究中，芝加哥大學何川教授領導的科學家團隊與德克薩斯大學聖安東尼奧健康科學中心的徐明江教授合作，發現RNA透過一個名為TET2的基因，在DNA如何包裝和儲存在細胞中起著重要作用。 這條途徑似乎也解釋了一個長期存在的謎團，即為什麼如此多的癌症和其他疾病都涉及TET2相關突變，並提出了一系列新的治療標靶。
何川是化學系和生物化學與分子生物學系的約翰-威爾遜傑出服務教授，也是霍華-休斯醫學研究所的研究員。他說：”這不僅為幾種疾病的治療提供了靶點，而且我們正在為生物學中染色質調控的全貌添磚加瓦。我們希望它對現實世界的影響會非常大。”
他的實驗室有幾項發現顛覆了我們對基因如何表現的認知。 2011 年，他們發現除了DNA 和蛋白質的修飾外，RNA 的修飾也可能控制基因的表達。此後，他和他的團隊發現了越來越多的方法，表明RNA 甲基化從根本上參與了植物和動物界基因的開啟和關閉。
有了這個視角，他們將注意力轉向了一種名為TET2的基因。 長期以來，我們一直知道，當TET2或TET2相關基因發生突變時，各種問題就會接踵而至。 在不同的人類白血病病例中，10%-60%都會發生這些突變，其他類型的癌症也會發生這種情況。 問題是我們不知道原因–這大大阻礙了我們尋找治療方法。
TET家族的其他成員作用於DNA，因此多年來，研究人員一直在研究TET2對DNA的影響。 但He 的實驗室發現他們找錯地方了： TET2 其實會影響RNA。
當細胞印製自己的遺傳物質拷貝時，它們必須被整齊地包裝起來並折疊起來，以供日後參考；這種包裝被稱為染色質。 如果包裝不當，就會出現各種問題。 事實證明，RNA 是這個過程中的關鍵角色，它的作用由TET2 透過一種稱為甲基化的修飾過程來控制。
透過一系列巧妙的實驗，移除基因並觀察發生了什麼，賀實驗室團隊展示了這是如何運作的。 他們發現，TET2控制著一種名為m5C的修飾在某些類型的RNA上發生的頻率，而這種修飾會吸引一種名為MBD6的蛋白質，進而控制染色質的包裝。
當人類還是嬰兒時，身體的細胞會積極分裂成不同類型的細胞，TET2這個時候會放鬆韁繩，這樣染色質就能更容易地進入，幹細胞也能變成其他細胞。 但一旦成年，TET2會收緊”韁繩”。 如果失去了這種抑製作用，MBD6 就可以自由行動，大災難就會接踵而至。
他說：”如果TET2發生突變，就會重新打開這條最終可能導致癌症的生長途徑–尤其是在血液和大腦中，因為這條途徑看起來在血液和大腦發育中最為重要。”
作為最後的確認，研究小組在培養皿中測試了人類白血病細胞。 當研究小組移除細胞產生MBD6 的能力，即有效拉緊韁繩時，白血病細胞全部死亡。
對於癌症研究人員來說，這項發現最令人興奮的地方在於，它為他們提供了全新的藥物標靶。
何川介紹說，”我們希望能從中找到一種銀彈，通過靶向這種因TET2或IDH缺失而激活的特定通路，有選擇性地清除癌細胞，”他正在與芝加哥大學波爾斯基創業與創新中心（UChicago’s Polsky Center for Entrepreneurship and Innovation）合作創辦一家新創公司，以創造出這樣一種藥物。
但我們也知道，TET2 基因突變的後果不僅僅是癌症。 TET2突變也發生在70歲以上的成年人中，並導致心臟病、中風、糖尿病和其他發炎的風險增加，這種情況被稱為CHIP。
Caner Saygin解釋說：「這些病人有TET2突變血細胞，但它們尚未引發癌症，但這些TET2突變細胞更具發炎性，隨著它們的循環，會增加心臟、肝臟和腎臟疾病的風險。現在，我還不能給這些病人開任何處方，因為他們還沒有罹患癌症，但如果我們能消除這些突變細胞，就能改善他們的生活。專門治療CHIP患者，同時也與He實驗室合作進行多個計畫。
這項發現也徹底改變了我們對染色質–進而對整個基因表現–的認知。在此之前，我們知道一種名為m6A 的RNA甲基化形式會影響基因表現–它的放置和移除會影響染色質的包裝，而染色質則指導DNA的哪些片段被轉化為現實。
但如果m5C也屬於這一類，那就表示這是控制染色質和基因表現的通用機制，而且可能還有更多。 「如果有第二個，就可能有第三個、第四個、第五個，」何川說。 “這說明染色質上的RNA修飾是染色質和基因轉錄調控的主要機制。我們認為這一途徑只是冰山一角。”
編譯自/ SciTechDaily