突破性研究增強了納洛酮對抗致命鴉片類藥物的能力
美國持續不斷的鴉片類藥物危機每年奪走成千上萬人的生命。納洛酮（其品牌名稱為Narcan）透過逆轉阿片類藥物過量挽救了無數人的生命。然而，由於出現了新的、藥效更強的鴉片類藥物，急救人員在搶救用藥過量者時面臨越來越大的挑戰。
現在，研究人員找到了一種方法，即使面對越來越危險的鴉片類藥物，也能延長納洛酮的救命能力。由聖路易斯華盛頓大學醫學院、史丹佛大學和佛羅裡達大學的研究人員組成的研究團隊發現了一種潛在的藥物，它能使納洛酮的效力更強、持續時間更長，能夠在小鼠體內以低劑量逆轉鴉片類藥物的作用，而不會加重戒斷症狀。這項研究發表在7月3日的《自然》雜誌。
共同第一作者、華盛頓大學麻醉學教授Susruta Majumdar博士說：”納洛酮是救命藥，但它不是神藥；它有局限性。許多過量服用阿片類藥物的人需要服用不止一劑納洛酮才能脫離危險。藥效更強”。
羥考酮和芬太尼等鴉片類藥物的作用原理是滑入阿片受體的口袋，而阿片受體主要存在於大腦的神經元上。鴉片類藥物的存在會活化受體，引發一連串的分子事件，暫時改變大腦的功能：減少疼痛感、產生興奮感和減緩呼吸。正是這種呼吸抑制使得鴉片類藥物如此致命。
論文中所描述的分子化合物是一種所謂的鴉片受體負異位調節劑（NAM）。異位調節劑是藥理學研究的一個熱門領域，因為它們提供了一種方法，透過微調藥物受體的活性而不是藥物本身來影響人體對藥物的反應。該研究的合著者維賓-蘭加里（Vipin Rangari）博士是馬朱姆達爾實驗室的博士後研究員，他透過實驗對這種化合物進行了化學表徵。
納洛酮是一種鴉片類藥物，但與其他鴉片類藥物不同的是，它在結合袋中的存在不會活化受體。納洛酮的這項獨特功能可以將有問題的類鴉片從結合袋中置換出來，從而使鴉片受體失活，從而逆轉用藥過量的情況。問題是納洛酮會比其他鴉片類藥物更早失效。例如，納洛酮的作用時間約為兩小時，而芬太尼可在血液中停留八小時。一旦納洛酮脫離結合袋，任何仍在循環的芬太尼分子都會重新附著並重新激活受體，導致過量症狀再次出現。
由共同第一作者Majumdar、史丹佛大學分子與細胞生理學教授Brian K. Kobilka 博士和佛羅裡達大學藥效學教授Jay P. McLaughlin 博士領導的研究小組開始尋找NAMs，這種NAMs 可以幫助納洛酮在結合袋中停留更長時間，更有效地抑制阿片受體的激活，從而增強納洛酮的作用。
為此，他們在實驗室中篩選了一個包含45 億個分子的文庫，尋找能與納洛酮已被塞進受體口袋的鴉片受體結合的分子。代表多個分子家族的化合物經過了初步篩選，其中最有希望的化合物被命名為368。在細胞中進行的進一步實驗顯示，在有化合物368 的情況下，納洛酮抑制阿片受體活化的效果高出7.6 倍，部分原因是納洛酮在結合袋中停留的時間至少長10 倍。
“這項研究的第一作者、史丹佛大學科比爾卡實驗室的博士後埃文-奧布萊恩博士說：”沒有納洛酮，化合物本身並不能很好地結合。我們認為納洛酮必須先結合，然後化合物368才能進入並將其固定”。
更棒的是，化合物368 提高了納洛酮在小鼠體內對抗阿片類藥物過量的能力，並使納洛酮能夠以通常劑量的1/10 來逆轉芬太尼和嗎啡的作用。
然而，過量使用鴉片類藥物的人在使用納洛酮後會出現戒斷症狀，如疼痛、發冷、嘔吐和煩躁。在這項研究中，雖然添加化合物368 提高了納洛酮的效力，但並沒有加重小鼠的戒斷症狀。
McLaughlin說：”我們還有很長的路要走，但這些結果確實令人興奮。阿片類藥物戒斷可能不會致命，但戒斷症狀非常嚴重，使用者通常會在一兩天內恢復服用阿片類藥物來緩解症狀。
化合物368 只是顯示出作為阿片受體NAM 潛力的幾種分子之一。研究人員已經申請了這些NAM 的專利，並正在努力縮小最有希望的候選分子的範圍並確定其特徵。根據Majumdar 估計，納洛酮增強型NAM 將在10 到15 年後推向市場。
“開發一種新藥是一個非常漫長的過程，在此期間，新的合成鴉片類藥物會不斷出現，而且藥效越來越強，這意味著越來越致命，”Majumdar 說。 “我們的希望是，透過開發納洛酮，無論未來出現什麼樣的鴉片類藥物，我們都能保持納洛酮作為解毒劑的威力。”
編譯自/ ScitechDaily