西方馬腦炎作為一種致命疾病的起起落落的故事為我們提供了重要的經驗，告訴我們病原體是如何獲得或失去從動物傳染給人類的能力的。哈佛醫學院(Harvard Medical School)最新發表的一項研究捕捉到了這個故事，該研究確定了西方馬腦炎病毒用於感染人類的機制，並將這種能力隨時間的變化與病原體引起的疾病和死亡的減少相符。

研究人員說，這項研究結果發表在7月24日的《自然》雜誌上，為公共衛生專家準備應對未來的疫情提供了重要的經驗教訓。

研究人員說，這項工作出現了許多意想不到的轉折。這些發現挑戰了科學家在試圖理解病毒如何與人類細胞相互作用以及導致病毒爆發的原因時所依賴的一些基本假設，例如任何給定的病毒都會靶向一個宿主受體進入並感染細胞。

「這是一個真正的科學偵探故事，」該研究的資深作者、哈佛醫學院布拉瓦尼克研究所微生物學副教授Jonathan Abraham說。 “這種病毒不斷給我們帶來驚喜，並教會了我們一些關於如何研究病毒的重要經驗。”

研究人員確定了宿主細胞上表現的特定蛋白質，不同的病毒株在上個世紀用來感染各種動物，包括馬、人類和鳥類。他們的發現將病毒使人類和馬患病能力的差異與病毒基因組的變化聯繫起來，病毒基因組的變化使病毒無法靶向在人類和馬身上發現的蛋白質，同時使病毒感染作為病毒宿主的鳥類和爬行動物的能力保持不變。

病毒感染宿主細胞的能力具有令人驚訝的多樣性和可變性，這突顯了廣泛研究病毒在時間、空間和宿主物種上的重要性，以追蹤潛在的爆發並監測新出現和再出現的病毒。

病毒發生變化

故事中的主角是西部馬腦炎病毒(WEEV)，它是一種被稱為阿爾法病毒的病毒家族的成員。

了解病毒如何與宿主相互作用的一個關鍵是確定病毒進入細胞並引起感染的精確路徑。

WEEV和甲病毒家族中的其他病毒通常會將刺突蛋白附著在宿主細胞表面的兼容蛋白(受體)上。病毒一旦附著在宿主受體上，就會進入細胞。一旦進入細胞，病毒就會劫持細胞的“裝備”，使自己能夠複製、傳播和生存。

研究人員用從不同時間和地點收集的各種病毒株製作了無害的複製品，並在實驗室培養皿中測試了它們感染宿主細胞的能力。他們也在老鼠身上測試了一些菌株。

已知幾種致命的WEEV菌株會在馬和人類中引起嚴重的腦部發炎。幾年來，成千上萬的馬被殺，數百人生病。在20世紀早期和中期的幾十年裡，北美的病例死亡率高達15%。

亞伯拉罕的研究小組發現，這些早期菌株中的一些可以將它們的刺突蛋白黏附在幾種不同類型的受體上，從而進入動物細胞。這是一個出乎意料的發現，因為到目前為止，病毒學的主流教條是病毒通常只針對一種宿主細胞受體進行攻擊。

研究小組觀察到，在頻繁爆發的年份中傳播的菌株可以使用多種受體，這些受體在人類和馬的腦細胞上表達，包括被稱為PCDH10和VLDLR的蛋白質。

據美國疾病管制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention)稱，儘管這種病毒仍在鳥類、蚊子和其他動物之間傳播，但美國最近一次在人類身上爆發疫情是在1987年。從那以後，美國只發現了5例。

相較之下，當研究人員於2005年在加州測試從蚊子身上分離出來的菌株時，他們發現病毒刺突蛋白無法辨識人類受體，但仍可與鳥類中發現的類似蛋白質相互作用。

基於這些發現，研究人員假設病毒已經進化，也許是因為馬可以接種疫苗，並且在農業或交通運輸行業不再普遍到足以作為病毒的有效放大器。另外，研究人員指出，病毒可能是透過簡單的抗原漂移進化而來的，這是一個隨機突變導致病毒基因組發生一系列微小變化的過程，隨著時間的推移，這些變化可能最終改變病毒與宿主相互作用的方式。研究人員說，不管是什麼原因，病毒刺突蛋白形狀的細微變化改變了病毒可能與之連接的細胞受體。

研究小組說，這種可靶向宿主受體的變化可能是該病毒在北美作為人類病原體「淹沒」的主要原因。科學家說，這種對病毒受體動態複雜性的新認識是理解這種病毒或其他類似病毒有朝一日如何重新出現的重要工具。

「我們需要了解病毒在潛入水中時會發生什麼，以便在它們再次出現時更好地做好準備，」第一作者Wanyu Li說，她是哈佛醫學院哈佛醫學科學部病毒學課程的博士生。

例如，了解危險的病原體是否在孤立的昆蟲族群中持續存在，或者病毒是否已經獲得了感染其他動物的能力，可以為被認為已經消失的疾病可能再次出現提供重要的早期預警信號。

病毒的複雜行為

透過他們的實驗，研究人員發現某些舊WEEV菌株的表現與預期不同。

研究團隊在一些實驗中使用東部馬腦炎病毒(wev的一種較致命的表親)作為對照。在一項測試中，研究團隊發現，一種舊的WEEV病毒株可以使用與東部病毒相同的受體，這是新的WEEV病毒株無法做到的。他們也發現不同的WEEV菌株使用不同的受體。有些菌株可以附著在禽類的受體蛋白上，但不能附著在人類或馬細胞中表現的受體蛋白上。

研究人員說，這些發現提醒我們，病毒是動態系統的一部分，病毒本身也是動態的，在時間和地理上存在微妙但顯著的差異――迅速變形的SARS-CoV-2病毒有力地強調了這一概念，該病毒助長了COVID-19的大流行。

「這是一個警鐘，」Abraham說。 「這告訴我們，我們不能只研究一種病毒，就認為我們知道整個故事。病毒看起來很簡單，但它們非常複雜，而且它們在不斷變化。”

將經驗教訓應用於大流行防範

在標準病毒學中，研究人員通常只檢查有限數量的病毒株。這些新發現表明，這還不足以真正了解這種病毒。

Abraham說:「透過探索這些複雜系統的多樣性，我們可以學到更多的生物學知識。」他還指出，有必要盡可能多地探索病毒的多樣性，以便為可能的爆發做好準備。

Abraham說，許多病毒在我們周圍的昆蟲和動物中傳播。有些疾病，例如在新英格蘭流行的蜱傳感染波瓦桑病，偶爾會突然爆發，導致致命或使人衰弱的疾病。

Abraham說爆發的原因可能有很多。是否有不同的波瓦桑菌株具有不同程度的風險?是環境變化還是病原體本身的進化變化導致了新的疫情爆發?研究所有這些方面和病毒多樣性的廣度將有助於研究人員預測和預防疫情的爆發。

在另一個轉折中，當Abraham和他的團隊進行實驗時，南美洲出現了新的WEEV爆發，近年來疾病也急劇下降。南美洲和北美洲的病毒族群在基因上似乎是不同的，南美洲的病毒株存活的時間不夠長，無法讓候鳥定期將其從一個大陸傳播到另一個大陸。不過，亞伯拉罕指出，南美洲新爆發的疫情強調了警覺和提高對這些易揮發、易變形病毒的科學認識的重要性。

「WEEV的回歸讓所有人都大吃一驚，」Li說。 “現在有了已知的細胞宿主受體，我們就有了工具來了解WEEV重新出現的分子方面。”

Abraham和合作者現在正在調查與最近在南美洲爆發的疫情有關的菌株。

Abraham說:“病毒基因組的一個微小變化，在允許蚊子繁殖的雨季，或者在人類生活或工作的地方，都可能引發疫情。我們知道的越多，我們就能更好地保護自己。”