科學家在離子通道受體中發現了一種”自殺”機制，它能夠感知熱量和疼痛。準確探測熱和疼痛的能力對人類的生存至關重要。然而，長期以來，我們的身體如何辨識這些危險背後的分子機制一直是科學家的一個謎。

現在，布法羅大學的研究人員揭開了驅動這些關鍵功能的複雜生物現象。他們的研究最近發表在《美國國家科學院院刊》上，揭示了離子通道受體中一種先前未知的、完全出乎意料的”自殺”反應，解釋了對溫度和疼痛敏感的複雜機制。這項研究可用於開發更有效的止痛藥。

研究的通訊作者、哥倫比亞大學雅各布醫學與生物醫學科學學院生理學與生物物理學教授秦鋒博士說：”我們對高溫敏感的原因顯而易見。我們需要分辨什麼是冷，什麼是熱，這樣才能在身體即將面臨危險時得到警告。”

因此，不可能將對溫度和疼痛的敏感度分開。

秦說：”感知溫度的受體也會介導疼痛訊號的傳導，例如有害的熱。因此，這些感溫受體也是疼痛治療最關鍵的靶點之一。了解它們的工作原理是設計新一代副作用較小的新型止痛藥的第一步。”

哥倫比亞大學的研究人員重點研究了被稱為TRP（瞬時受體電位）通道的離子通道家族，特別是TRPV1，它是一種被辣椒素激活的受體，辣椒素是辣椒的辣味成分。這些都是皮膚受體，位於皮膚末梢神經的末梢。

然而，如何證明這些受體的熱敏性一直是個難題。秦解釋說，蛋白質吸收熱量並將其轉化為一種稱為焓變的能量形式，而焓變與蛋白質構象的變化有關受體的溫度敏感性越強，焓變就需要越大。

他和他的同事之前開發了一種超快溫度鉗，用於即時檢測溫度感測器的活化。研究人員估計它的活化能很大，比其他受體蛋白的活化能大近一個數量級。然後，他們決定嘗試直接測量溫度受體的熱吸收，這是一項”艱鉅”的任務，因為這需要開發新的方法，併購置昂貴而精密的儀器。

就像引爆原子彈

他們以TRPV1受體為原型，發現熱量能在該受體中誘導強烈、複雜的熱轉換，其規模非同尋常。這就像在蛋白質內部引爆一顆原子彈。

研究人員也發現，受體的這些劇烈熱轉變只會發生一次。秦解釋說：”我們發現，為了實現其高溫敏感性，離子通道需要在其功能狀態下發生極端的結構變化，而這些極端變化會損害蛋白質的穩定性。這些令人驚訝的非常規發現意味著，通道在打開後會發生不可逆的折疊–它在自殺”。

他繼續說，使這一發現更加引人注目的是，它打破了傳統的預期，即溫度受體應該具有更高的熱穩定性，尤其是在它能檢測到的溫度範圍內被激活時。新發現違背了這個預期和可逆性概念，幾乎所有其他類型的受體都具有可逆性。

一個可能的解釋是物理原理與生物需求之間的兩難。他說：”生物需求–受體對溫度的強烈敏感性–顯然需要比蛋白質可逆結構變化所能提供的更大的能量。因此，受體必須採取非常規的自毀手段來滿足其能量需求。溫度受體如何利用通常被認為對生理功能具有破壞性的過程，將蛋白質的展開轉化為自身的優勢，這是非常了不起的。”

是否會形成新的離子通道來取代舊的離子通道，這是秦和他的同事們計劃下一步研究的問題之一。他說，神經元甚至有可能以某種意想不到的方式來檢測和”拯救”受損的離子通道，或用新合成的離子通道來補充它們。

“值得注意的是，由於受體感知到的高溫可能會造成組織損傷，人體可能並不關心被破壞的離子通道的命運，因為無論如何組織都需要再生，”秦推測道。”這也許是大自然想出的’聰明’策略，以最好地滿足通道對高溫敏感性的需求”。

參考文獻：Andrew Mugo、Ryan Chou、Felix Chin、Beiying Liu、Qiu-Xing Jiang 和Feng Qin 於2023 年8 月28 日發表於《美國國家科學院院刊》：”TRPV1 溫度敏感性的自殺機制”。

DOI: 10.1073/pnas.2300305120

編譯來源：ScitechDaily