不知道若干年後，人們將如何評價2023年在人類科技史上的刻度意義。先是年初ChatGPT降臨，其後年中則是關於室溫超導的烏龍，到了年底，一件更為前景叵測的重大事件發生了：人類選擇主動打開「基因編輯」的潘朵拉魔盒。

就在上個月，基因編輯在商業化領域的大門終被捅過——Vertex和CRISPR聯合宣布CRISPR/Cas9基因編輯療法（商品名：Casgevy）在英國獲批上市，用於輸血依賴性β-地中海貧血患者。

而在上週五（12月8日），FDA（美國食品藥物管理局）正式步行英國後塵，批准Casgevy上市。同一天，適應症與Casgevy具有重疊性的，由bluebird bio開發的基因編輯療法Lyfgenia，同樣核准。

當基因編輯療法開始在全球最大的創新藥市場獲得審批許可，這意味著，2023年歲末，人類已實質地啟動了「基因編輯」時代…

福兮禍兮？

01

天使的手術刀

基因是一段帶有遺傳訊息的DNA片段，儲存著生命的種族、血型、孕育、生長、凋亡等過程的全部訊息，支撐著生命的基本構造和表現。

顧名思義，基因編輯技術是一種定向改造DNA基因序列的技術。透過這項技術，人類理論上可以徹底掌握自身的命運。

這項技術的起點源自於1953年，華生與克里克提出了DNA雙螺旋結構，因此拉開了現代分子生物學的序幕，第一次將人類認知引入基因層級。

雖然人類發現DNA結構很早，但卻在很長一段時間中對基因概念並無太多新的進展，直至20世紀70年代，人類才找到了基因編輯的可能。在研究細菌如何防禦噬菌體的過程中，科學家發現細菌中存在一種特殊的酶，它能夠降解噬菌體的DNA，從而保護細菌免受噬菌體的侵害，這種酶是限制性內切酶。

基於這項發現，人類開始嘗試基因編輯的可能性。

1996年，美國基因公司Sangamo Therapeutics推出了第一代基因編輯技術ZFNs，該技術可以修飾體細胞和多功能幹細胞的基因組，但需要設計合成複雜的蛋白模組，構建週期長，步驟繁瑣，並且無法實現對任意標靶基因的結合。顯而易見，如此繁瑣的步驟是難以進一步商業變現的。

ZFNs出現的13年後，第二代基因編輯技術TALENs問世。與ZFNs相比，雖然蛋白設計進行了簡化，但仍需要耗費大量的時間設計和組裝。同時，因為過大的體積，在遞送到目標細胞方面更為困難，也無法進行高通量基因編輯。

複雜的機制讓基因編輯的進一步應用受到極大限制，這也為後續迭代路徑指明了方向，那就是簡單與高效。

圖：三代基因編輯技術對比，來源：華西證券

2012年，兩位年輕的女科學家埃曼紐爾·卡彭蒂耶與珍妮佛·杜德納開發了第三代基因編輯技術CRISPR/Cas。與前兩代技術相比，CRISPR/Cas最大的變化在於效率的提升，系統簡單、精準、編輯效率高，操作成本低，極大降低了技術門檻，並讓基因編輯有望實現臨床應用的可能。

基於CRISPR/Cas技術的平台價值，卡彭蒂耶與杜德納在2020年被授予諾貝爾化學獎，而卡彭蒂耶更是在後來創立了CRISPR Therapeutics公司，並朝著臨床應用場景進一步邁進。不久前才上市的基因療法Casgevy，正是CRISPR公司的核心產品，而其也成為全世界首款獲準上市的CRISPR基因編輯療法。

Casgevy療法類似CAR-T療法，都需要先從患者體內收集細胞，然後送到實驗室進行改造，再回輸到患者體內，以實現疾病的徹底扭轉。Casgevy修飾的是患者的造血幹細胞，讓細胞能產生高水準的胎兒血紅素。

圖：CAR-T療法與基因療法，來源：中金公司

毫無疑問，Casgevy僅是人類征服基因的開始，理論上透過基因編輯可以治癒所有類型的疾病，尤其是許多先天缺陷的基因疾病，讓人們看到了治癒的希望。更有甚者，也曾提出透過編輯老化基因，讓人類返老還童。

掌握了基因編輯技術的人類，就好像握住了“天使的手術刀”，擁有了逆天改命的能力。

02

魔鬼的誘惑

當你凝視深淵, 深淵也在凝視你。

從發現基因的那一天起，人類就一直想要征服它，因為掌握了基因編輯能力，也就掌握了生命的無限可能，例如可以治癒許多藥物無法治療的基因疾病。自從基因編輯技術誕生以來，圍繞著其安全性、倫理等方面的爭議就從未斷過。

突破自然的束縛，對人類來說未必就是一件好事，依然有太多未知需要探索。

基因編輯具有不可逆性，編輯後的細胞在正常分裂後，被編輯的基因也會被繼承。也就是說，人類對於基因的改變會一直在後世中流傳，如果編輯進了錯誤或目前看不出錯誤的基因，那麼就會造成基因污染。

所以說，基因編輯不只是一個學術問題，更是一個社會問題。

在2018年的時候，我國曾發生了一起「基因編輯嬰兒」事件。南方科技大學副教授賀建奎對外宣布，透過基因編輯手段，成功改造了一對新生兒，她們在出生時就擁有天生抵抗HIV病毒的能力。但這並沒有引起業界的轟動，反而遭到了國內外逾百名科學家聯名發聲反對。最後賀建奎以「非法行醫罪」被判處有期徒刑3年，並處罰金300萬元。

產業技術是為人類服務的。如果安全和倫理兩大問題無法解決，那麼基因編輯的應用勢必受限。

撇開這兩個問題不談，現階段想要全面推進基因療法藥物的商業化也有很多現實議題需要直面。例如在應用層面，如脫靶效應、轉錄效率、運輸問題、適用性、長期安全性等問題亟待解決。此外，基因編輯治療的成本也限制了它的推廣，Casgevy的治療費用可能高達200萬美元。

總的來看，Casgevy的上市只是基因編輯療法的商業化第一步。畢竟CRISPR/Cas技術問世才只有11年，未來還有很長的路要走。面對新的問題需要敢於直面，去攻克一個又一個難題，才是人類不斷進步的動力。

03

又一場軍備競賽開場

基因編輯技術應用前景廣闊，市場潛力巨大，吸引了許多優質的國內外生物科技企業投入研究。即使在2022年的創新藥寒冬中，基因治療領域仍有至少7家公司逆勢獲得超億元的大額融資，Tessera Therapeutics更是完成了超3億美元的超級C輪。

面對一級市場如此火熱的投資熱度，世界各國都在不斷改善科技倫理審查制度，以防止基因編輯技術被濫用。例如我國2022年發布的《關於加強科技倫理治理的意見》，就是國內首個對於基因編輯提出道德倫理規範的國家層面的文件。

可以肯定的是：基因編輯技術的開發及應用將使生物科學發展進入到一個全新的維度，該技術在基因功能研究、藥物開發、基因治療，包括癌症、阿茲海默症、心血管疾病等領域具有廣大應用前景。

但想要讓這樣的願景實現，一切關鍵核心的還是在於人類如何使用這種工具，限制這種工具，而不被它所驅使。

截至目前，我國已經有50餘家公司涉足基因編輯技術，但這其中仍以新創公司為主，管線研發也多在臨床早期。如博雅輯因、邦耀生物、瑞風生物、輝大基因、本導基因等，但這些公司暫時都沒有登陸資本市場。

由於我國基因編輯公司起步較晚，CRISPR技術的底層智慧財產權已被西方國家壟斷，在技術研發上仍會面臨「卡脖子」的問題。輕則是支付高昂的授權費和版稅，重則又會被技術封鎖。

鑑於基因編輯技術的強大功能，它極有可能成為下一種策略技術。因此不管我們願不願意，客觀上，創新藥賽道又一場重量級軍備競賽，開場了。（作者：青櫟醫曜）