雖然我們通常認為疾病是由細菌或病毒等異物引起的，但有數百種影響人類的疾病是由細胞生產蛋白質過程中的錯誤造成的。由馬薩諸塞大學阿默斯特分校（University of Massachusetts Amherst）領導的一個研究小組最近利用尖端技術的力量，包括一種名為糖蛋白組學（glycoproteomics）的創新技術，解開了基於碳水化合物的密碼，這種密碼控制著某些類別的蛋白質如何形成保持我們健康所需的複雜形狀。

馬薩諸塞大學阿默斯特分校（UMass Amherst）的一項突破性研究破解了附著在蛋白質上的糖是如何引導蛋白質正確折疊的，為治療由蛋白質錯誤折疊引起的疾病提供了可能。研究小組的方法揭示了一種特定酶在折疊過程中發揮的關鍵作用。這種蛋白質（紅色）被糖（藍色和綠色）糖苷化。資料來源：麻薩諸塞大學阿默斯特分校

揭開絲胺酸的神秘面紗

這項發表在《分子細胞》（Molecular Cell）雜誌上的研究探討了與多種疾病有關的絲胺酸蛋白家族成員。這項研究首次探討了附著在絲蛋白上的碳水化合物的位置和組成如何確保它們正確折疊。從肺氣腫、囊性纖維化到阿茲海默症等嚴重疾病，都可能因細胞對蛋白質折疊的監督出錯而導致。找出負責高保真折疊和品質控制的糖蛋白代碼，可能是針對多種疾病的藥物療法的一種很有前景的方法。

科學家曾一度認為，DNA 是支配生命的唯一代碼，一切都受DNA 的四個建構模組–A、C、G 和T–如何組合和重組的支配。但近幾十年來，人們逐漸意識到還有其他代碼在起作用，尤其是在人體細胞的蛋白質工廠–內質網（ER）–這個膜封閉的腔室中，蛋白質折疊的起始點就是內質網。

約有7000 種不同的蛋白質在ER 中成熟，佔人體所有蛋白質的三分之一。這些分泌蛋白統稱為”分泌體”–負責人體從酵素到免疫和消化系統的一切功能，必須正確形成才能使人體正常運作。

蛋白質伴侶在蛋白質摺疊中的作用

被稱為”伴侶”的特殊分子有助於將蛋白質折疊成最終形狀。它們還能幫助識別折疊不完全正確的蛋白質，為其重新折疊提供額外的幫助，或者，如果它們折疊錯誤得無可救藥，則在它們造成損害之前將其鎖定並加以破壞。然而，作為細胞品質控制部門的一部分，伴侶系統本身有時也會失效，一旦失效，就會為我們的健康帶來災難性的後果。

發現ER中基於碳水化合物的伴侶系統要歸功於麻省大學阿默斯特分校生物化學和分子生物學教授、本文資深作者之一丹尼爾-希伯特（Daniel Hebert）在20世紀90年代作為博士後開展的開創性工作。「我們現在擁有的工具，包括阿默斯特大學應用生命科學研究所的糖蛋白組學和質譜分析技術，讓我們能夠回答25 年來一直懸而未決的問題，」Hebert 說。”這篇新論文的第一作者凱文-蓋伊（Kevin Guay）所做的事情是我剛開始工作時夢寐以求的。”

在這些懸而未決的問題中，最迫切的問題是：伴侶如何知道7000種不同的類似摺紙的蛋白質何時正確折疊？

理解蛋白質品質控制的創新

我們現在知道，答案涉及一種名為UGGT 的”ER 守門員”酶，以及大量與蛋白質氨基酸序列中特定位點相連的碳水化合物標籤，即N-糖。

蓋伊正在完成馬薩諸塞大學阿默斯特分校分子細胞生物學計畫的博士學業，他重點研究了兩種特殊的哺乳動物蛋白質，即α-1抗胰蛋白酶和抗凝血酶。他和他的合著者利用CRISPR編輯細胞，修改了ER伴侶網絡，以確定N-聚醣的存在和位置如何影響蛋白質折疊。他們觀察了疾病變體被ER守門員UGGT識別的過程，為了更仔細地觀察，他們利用質譜技術開發了一系列創新的糖蛋白組學技術，以了解蛋白質表面的聚醣發生了什麼變化。

他們發現，UGGT 酶會在特定位置用糖”標記”折疊錯誤的蛋白質。這是一種代碼，然後伴侶可以透過讀取這種代碼來確定折疊過程中哪裡出錯以及如何修復。

影響和未來方向

蓋伊說：”這是我們第一次能夠看到UGGT 在人體細胞製造的蛋白質上添加糖以進行品質控制的位置。我們現在有了一個平台，可以擴展我們對糖標籤如何將蛋白質送入進一步品質控制步驟的理解，我們的工作表明，UGGT 是標靶藥物治療研究的一個很有前景的途徑。”

“這項研究最令人興奮的地方在於”，馬薩諸塞大學阿默斯特分校生物化學與分子生物學傑出教授、論文共同作者之一萊拉-吉拉什（Lila Gierasch）說，”我們發現聚糖在ER中充當了蛋白質折疊的代碼。UGGT所扮演角色的發現為未來了解並最終治療由錯誤折疊蛋白質導致的數百種疾病打開了一扇大門”。

參考文獻《ER伴侶使用蛋白質折疊和品質控製糖代碼》，作者：Kevin P. Guay、Haiping Ke、Nathan P. Canniff、Gracie T. George、Stephen J. Eyles、Malaiyalam Mariappan、Joseph N. Contessa、Anne Gershenson 、Lila M. Gierasch 與Daniel N. Hebert，2023 年12 月4 日，《分子細胞》。

DOI: 10.1016/j.molcel.2023.11.006

編譯來源：ScitechDaily