麻省理工學院的研究人員開發出了一種提高CAR-T細胞療法根除實體瘤有效性的策略。通過使用疫苗來增強這些工程T細胞的反應並刺激免疫系統靶向各種腫瘤抗原，他們成功地解決了抗原變異的問題–這是治療實體瘤的一個主要障礙。

通過改造T細胞來消滅癌細胞已在治療某些類型的癌症（如白血病和淋巴瘤）方面取得了成功。然而，它對實體瘤的治療效果並不理想。不成功的原因之一是T細胞只針對一種抗原（腫瘤上發現的一種靶蛋白）；如果一些腫瘤細胞不表達這種抗原，它們就能逃脫T細胞的攻擊。

麻省理工學院的研究人員現在找到了克服這一障礙的方法，他們使用一種疫苗來增強工程T細胞（即嵌合抗原受體（CAR）T細胞）的反應，同時還能幫助免疫系統產生靶向其它腫瘤抗原的新T細胞。在對小鼠的研究中，研究人員發現這種方法更有可能根除腫瘤。

Underwood-Prescott教授是麻省理工學院生物工程系和材料科學與工程系的教授，同時也是麻省理工學院Koch癌症綜合研究所以及MGH、麻省理工學院和哈佛大學Ragon研究所的成員。

Irvine是這項研究的資深作者，研究報告於7月5日發表在《細胞》（Cell）雜誌上。論文的第一作者是Leyuan Ma，她曾是科赫研究所的博士後，現任賓夕法尼亞大學醫學院病理學和實驗醫學助理教授。

工程T細胞

美國食品和藥物管理局已經批准了幾種治療血癌的T細胞療法。這些療法以CAR-T細胞為基礎，CAR-T細胞被設計成顯示能識別癌細胞上特定抗原的受體。

為了嘗試將這種治療方法用於膠質母細胞瘤（一種腦癌），研究人員設計了靶向表皮生長因子受體突變版本的CAR-T細胞。然而，並非所有膠質母細胞瘤細胞都表達這種抗原，當受到CAR-T細胞攻擊時，一些膠質母細胞瘤細胞會通過停止產生靶抗原來做出反應。

在2019年的一項研究中，Irvine和他的同事通過在給小鼠注射工程T細胞後不久向其註射疫苗，增強了CAR-T細胞對膠質母細胞瘤的有效性。這種疫苗攜帶CAR-T細胞靶向的相同抗原，被淋巴結中的免疫細胞吸收，CAR-T細胞在淋巴結中接觸到這種疫苗。

在這項研究中，研究人員發現，這種疫苗促進不僅有助於工程CAR-T細胞攻擊腫瘤，而且還有另一個意想不到的效果：它有助於產生靶向其它腫瘤抗原的宿主T細胞。

這種被稱為”抗原擴散”的現像是可取的，因為它能產生T細胞群，這些T細胞群協同工作，可以完全消滅腫瘤並防止腫瘤再生。

Irvine說：”這恰恰可以幫助應對實體瘤的抗原異質性，因為如果引導宿主T細胞攻擊其他抗原，它們也許就能進來殺死CAR-T細胞無法殺死的腫瘤細胞。”

免疫增強

在他們的新研究中，研究人員希望探索額外的T細胞反應是如何被激活的。他們使用了2019年研究中相同類型的CAR-T細胞和相同的疫苗，CAR-T細胞被設計為靶向突變的表皮生長因子受體。研究中的小鼠接種了兩劑疫苗，間隔一周。

研究人員發現，在這些增強的小鼠中，CAR-T細胞發生了新陳代謝變化，從而增加了γ干擾素的產生，而γ干擾素是一種細胞因子，有助於刺激強烈的免疫反應。這有助於T細胞克服腫瘤的免疫抑制環境，腫瘤通常會關閉附近的T細胞。

當CAR-T細胞殺死表達靶抗原的腫瘤細胞時，宿主T細胞（而非工程CAR-T細胞）遇到了這些腫瘤細胞的其他抗原，刺激宿主T細胞靶向這些抗原並幫助消滅腫瘤細胞。

研究人員發現，如果沒有宿主T細胞的反應，即使CAR-T細胞消滅了大部分原始腫瘤細胞，腫瘤也會重新生長。出現這種情況的原因是，接受CAR-T細胞治療的腫瘤細胞通常會停止產生工程細胞靶向的抗原，從而躲避這些細胞的攻擊。

根除腫瘤

研究人員隨後在目標抗原水平不同的腫瘤小鼠中測試了他們的方法。他們發現，即使在只有50%的腫瘤細胞表達靶抗原的腫瘤中，通過CAR-T細胞和宿主T細胞的聯合作用，仍能消滅約25%的腫瘤。

靶抗原含量較高的腫瘤的成功率更高。當80%的腫瘤細胞表達CAR-T細胞靶向的抗原時，約80%的小鼠的腫瘤被消滅。

這項研究中使用的技術已授權給一家名為Elicio Therapeutics的公司，該公司正致力於開發這項技術，以便在患者身上進行潛在測試。在這項研究中，研究人員重點研究了膠質母細胞瘤和黑色素瘤，但他們認為這項技術也有可能用於治療其他類型的癌症。

Irvine說：”原則上，這應該適用於任何你已經生成了靶向CAR T細胞的實體瘤。”

研究人員還在研究如何調整CAR-T細胞療法，使其能夠用於攻擊尚未發現靶向抗原的腫瘤。