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糖與脂肪:生物學家揭開MAIT細胞的代謝之謎

糖與脂肪:生物學家揭開MAIT細胞的代謝之謎

2023-07-02 Comments 0 Comment

LJI的科學家們發現,MAIT細胞的代謝可以被調整以對抗各種病原體,這可能可以帶來創新的治療策略。一種非常規類型的白細胞被稱為粘膜相關不變T(MAIT)細胞,最近引起了免疫學家和臨床醫生的興趣。與在我們血液中循環的傳統T細胞不同,MAIT細胞主要位於組織中,對各種疾病提供免疫保護。

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儘管MAIT細胞只佔血液中淋巴細胞的2%,但它們在人體內的數量相當豐富。它們佔肝臟中淋巴細胞的10%至40%,並經常在肺部等組織中發現。儘管如此,關於MAIT細胞的生物學和臨床功能仍有許多未知數。

在發表於《自然-細胞生物學》的一項新研究中,拉霍亞免疫學研究所(LJI)的科學家探索了小鼠肺部MAIT細胞的位置、功能、基因表達和代謝。

Kronenberg-and-Riffelmacher.webp

LJI研究負責人米切爾-克羅嫩貝格博士(左)和托馬斯-裡菲爾馬赫博士

“新陳代謝是你的細胞使用燃料分子進行工作的方式,”LJI導師Thomas Riffelmacher博士,該研究的第一作者說。”該領域最近發生了一場革命,研究開始將T細胞的功能與它們的代謝程序聯繫起來,但這在MAIT細胞中還沒有被探索過。”

為了開拓這一研究方向,Riffelmacher與LJI教授和首席科學官Mitchell Kronenberg博士合作,後者是研究先天性T細胞的專家,能做出更快速的反應。他們的最新工作表徵了MAIT細胞的這些特性,以及它們如何有助於群體抵抗病原體的能力。

這些努力揭示了MAIT細胞的兩種不同”口味”:一種是由糖驅動的抗病毒亞型,一種是由脂肪驅動的抗菌亞型。這些發現現在可能會激發新的疫苗和細胞療法,改變這兩個細胞群之間的平衡,以幫助個人對抗特定的病原體。

兩種細胞類型的故事

MAIT細胞在某些感染後表現出類似記憶的增強反應,在病原體離開身體很久之後,更多的細胞數量和更強的保護反應促進了宿主的防禦。Riffelmacher最初著手探索是什麼分子變化推動了MAIT細胞的這種重要記憶功能。

為了做到這一點,他向小鼠模型提供了一個活的細菌疫苗菌株,幾天之內,MAIT細胞在動物的肺部擴大了100倍。Riffelmacher沒有想到的是,在這個擴大的群體中出現了兩組不同的細胞。通過一套全面的實驗來描述這兩個細胞譜系,幾個不同的特性變得很清楚。

另一種亞型的MAIT細胞主要存在於肺組織中,產生一種17型的免疫反應,由分泌不同的細胞因子–白細胞介素-17(IL-17)定義。MAIT17s專門用來對抗細胞外微生物,即像那些導致肺炎的細菌。

為了進一步證明它們獨特的保護特性,研究人員純化了MAIT1和MAIT17細胞,並將它們轉移到新的小鼠體內。與未經處理的小鼠相比,兩種細胞群都增強了動物的免疫力。然而,MAIT1s對流感病毒提供了更好的保護,而MAIT17s對肺炎鏈球菌(最常見的肺炎病因)提供了保護。

比它們的功能差異更引人注目的是它們高度不同的新陳代謝程序。每種類型的細胞似乎都從不同的來源獲得能量。

MAIT1s一直處於非常低能量的休眠狀態,直到被激活,這時它們依靠糖(糖酵解)來獲得燃料。另一方面,MAIT17s則高度活躍,需要不斷消耗脂肪酸來通過其線粒體產生足夠的能量。當研究人員對白細胞代謝進行遺傳操作以利於糖酵解時,MAIT1細胞數量升高,證實了代謝影響了MAIT細胞的反應。

有什麼(臨床)用途?

這是否意味著吃高脂肪的食物可以保護你免受肺炎的傷害?Kronenberg說,飲食可以對代謝物在體內的分佈產生一些影響,但代謝在細胞和機體層面的功能不同,所以沒有證據表明改變一個人的飲食模式會影響MAIT細胞的功能。

儘管如此,通過調整這些代謝物的藥理水平,研究人員實際上能夠改變動物的MAIT細胞反應,使其更好地對抗病毒感染或細菌。

為了在人類臨床上做到這一點,研究人員建議開發疫苗來激活MAIT1或MAIT17細胞,或者甚至將一種細胞亞型移植到患者體內以提高特定的免疫反應。由於MAIT細胞和它們相互作用的主要信號蛋白在不同個體和物種間高度保守,它們也比其他類型的白細胞更不可能引發移植物抗宿主反應。

Kronenberg說:”我們的希望是,在未來,我們將擁有選擇性地增強MAIT1s或MAIT17s的工具,這樣病人就可以根據需要調整他們的免疫系統,以對抗不同的病原體。”

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