在患有阿爾茨海默氏症和多發性硬化症等神經系統疾病的個體中，有益的小膠質細胞（大腦內的免疫細胞）會對神經元有害。這種有害的轉變會導致認知功能障礙和運動技能受損。此外，這些有害的免疫細胞可能在未患有癡呆症的個體中與衰老相關的認知能力下降中發揮作用。

一段時間以來，研究人員一直在努力了解究竟是什麼促使這些有益的小膠質細胞變得有害，以及它們在疾病進展中的具體作用。如果他們能夠確定小膠質細胞有毒的原因，他們就可以找到治療神經系統疾病的新方法。

現在，格萊斯頓研究所的高級研究員卡特琳娜·阿卡索格魯博士領導的研究人員表明，接觸滲入大腦的血液會開啟小膠質細胞中的有害基因，將它們轉化為可以破壞神經元的有毒細胞。

科學家們發現，一種稱為纖維蛋白的血液蛋白（通常有助於血液凝固）負責開啟小膠質細胞中的有害基因，無論是在阿爾茨海默病還是多發性硬化症中。發表在《自然免疫學》雜誌上的研究結果表明，抵消纖維蛋白引起的血液毒性可以保護大腦免受有害炎症和神經系統疾病中神經元損失的影響。

“我們的研究首次以全面的方式回答了滲入大腦的血液如何劫持大腦的免疫系統，從而對腦部疾病造成毒性作用，”該大學神經血管腦免疫學中心的主任阿卡索格魯說。

 “了解血液如何影響大腦可以幫助我們開發神經系統疾病的創新療法。”格萊斯頓（Gladstone）是加州大學舊金山分校（UCSF）的神經病學教授這樣表示

卡特琳娜·阿卡索格魯和安德魯·門迪奧拉

Katerina Akassoglou（左）和Andrew Mendiola（右）展示了血液如何使大腦的免疫細胞產生毒性，指出了阿爾茨海默病和多發性硬化症的新療法。圖片來源：邁克爾·肖特/格拉德斯通研究所

血液蛋白質的具體作用

患有阿爾茨海默病和多發性硬化症等神經系統疾病的人大腦中龐大的血管網絡存在異常，這使得血液蛋白滲入負責認知和運動功能的大腦區域。大腦中的血液滲漏很早就發生，並且與許多此類疾病的預後較差相關。

為了了解血液中的哪些蛋白質會影響免疫細胞中的基因和蛋白質變化，阿卡索格魯和她的團隊採用了系統方法來確定失去關鍵血液蛋白質（例如白蛋白、補體和纖維蛋白）將如何影響小鼠的免疫細胞。

他們與Gladstone 高級研究員兼加州大學舊金山分校定量生物科學研究所所長Nevan Krogan 博士和Alex Pico 博士合作，利用一套先進的分子和計算技術分析了血液蛋白的影響。格萊斯頓生物信息學核心研究研究員兼主任。

在這項新研究中，研究人員發現不同的血液蛋白激活小膠質細胞中不同的分子過程。更重要的是，他們發現纖維蛋白負責驅動獨特的基因和蛋白質活動，使小膠質細胞對神經元有毒。測試的其他血液蛋白並不是這些毒性作用的主要原因。

“我們結合了尖端工具，以全面了解由不同血液蛋白觸發的所有小膠質細胞過程，”阿卡索格魯實驗室的科學家、該研究的第一作者安德魯·門迪奧拉博士說。“纖維蛋白脫穎而出，因為它在小膠質細胞中引發了戲劇性的基因反應，這反映了在阿爾茨海默病等慢性神經系統疾病中發現的基因特徵。”

在之前的研究中，阿卡索格魯和她的團隊發現纖維蛋白可以激活小膠質細胞並促進小鼠認知障礙。事實上，研究人員能夠將纖維蛋白的不良影響範圍縮小到該蛋白質的特定炎症區域。該區域不會影響纖維蛋白在血液凝固中的關鍵作用。在這項新研究中，研究小組表明，去除炎症區域會降低纖維蛋白開啟小膠質細胞中有毒基因的能力，並恢復這些免疫細胞的保護功能。

對神經系統疾病和治療的影響

為了評估他們的發現是否與疾病相關，研究人員使用他們開發的技術來識別阿爾茨海默病和多發性硬化症小鼠模型細胞中的毒性基因活性。在這兩種類型的模型中，纖維蛋白激活的小膠質細胞基因都參與神經變性和氧化應激，這些過程與阿爾茨海默病和多發性硬化症有關。

“我們認為，在神經系統疾病中，血液滲漏部位的纖維蛋白沉積可能會引發毒性免疫反應，”門迪奧拉說。“確定選擇性抑制這些毒性反應的方法可能會改變疾病治療的遊戲規則。”

阿卡索格魯的實驗室已經開發出一種這樣的藥物，一種針對纖維蛋白炎癥結構域的治療性單克隆抗體。該抗體可以阻止纖維蛋白的有害影響，而不會對血液凝固產生不利影響，並可以預防小鼠患多發性硬化症和阿爾茨海默病。這種一流的纖維蛋白免疫療法的人源化版本現已開始一期安全臨床試驗。

“中和血液毒性可以保護大腦免受有害炎症的影響，並恢復認知功能所需的神經元連接，”阿卡索格魯說。“通過靶向纖維蛋白，我們可以阻止有毒的小膠質細胞，而不影響它們在大腦中的保護功能。”

該研究產生了大量的分子數據，現在可供其他研究人員免費使用。可以進一步分析血液如何影響大腦的開放獲取圖譜，以揭示血液蛋白的其他功能並支持新藥物和生物標誌物的發現。