根據最近的一項研究，即使在沒有表現出任何可見的臨床反應的病人身上，免疫反應也有可能得到加強。一個研究小組首次確定並分析了免疫細胞”看到”癌細胞並對其作出反應的過程。這為了解為什麼某些治療方法可能對一些病人有效，而對另一些病人無效提供了寶貴的見解。

加州大學洛杉磯分校瓊森綜合癌症中心領導這項研究的科學家預計，他們的發現將導致改進和更多定制的免疫療法，甚至對那些似乎對治療沒有反應的病人也是如此。

癌症中心研究員、加州大學洛杉磯分校兼職醫學助理教授、《自然》雜誌研究報告第一作者Cristina Puig-Saus博士說：”這是我們在理解T細胞反應在腫瘤中看到什麼以及它們在腫瘤中和血液循環中如何隨時間變化方面邁出的重要一步。”

她說：”對T細胞反應如何清除轉移性腫瘤腫塊的更深入了解將幫助我們設計更好的治療方法，並以多種方式設計T細胞來模仿它們。”

研究人員採用先進的基因編輯技術，對接受抗PD-1″檢查點抑製劑”免疫療法的轉移性黑色素瘤患者的免疫反應進行了前所未有的觀察。儘管被稱為T細胞的免疫細胞有能力檢測到癌細胞的突變並將其消滅，使正常細胞不受傷害，但癌細胞往往能躲過免疫系統。檢查點抑製劑旨在提高T細胞識別和攻擊癌細胞的能力。

加州大學洛杉磯分校瓊森綜合癌症中心研究員、加州大學洛杉磯分校醫學教授、該研究的共同第一作者安東尼-里巴斯博士說：”通過這項工作，我們可以確切地知道特定病人的免疫系統在他們的癌症中識別出什麼，從而將其與正常細胞區分開來並對其進行攻擊。”

研究人員表明，當免疫療法有效時，它引導多樣化的T細胞組合來對抗腫瘤中一小部分選定的突變。在治療過程中，這些T細胞反應在腫瘤內和血液中不斷擴大和發展。治療失敗的患者也會出現針對腫瘤中類似數量減少的突變的T細胞反應，但這些免疫反應不太集中，而且在治療過程中不會擴大。

普伊格-索斯說：”這項研究表明，對治療沒有反應的患者仍然會誘發腫瘤反應性T細胞反應。這些T細胞有可能被分離出來，它們的免疫受體被用來對更多的T細胞進行基因改造，以使它們重新針對病人的腫瘤。這些T細胞可以在培養中擴大，並重新註入患者體內以治療他們的腫瘤。”

在所研究的11名患者中，7人對PD-1阻斷有反應；4人沒有。腫瘤中的突變數量在3,507和31之間。儘管範圍很大，但腫瘤反應性T細胞看到的突變數量在13和1之間。在從治療中獲得臨床益處的患者中，反應是多樣的，在血液和腫瘤中分離出的不同突變特異性T細胞的範圍在61到7個之間。相反，在缺乏治療反應的患者中，研究人員只發現了14到2個不同的T細胞。

另外，在對治療有反應的患者中，研究人員能夠在整個治療過程中在血液和腫瘤中分離出腫瘤反應性T細胞，但在沒有反應的患者中，T細胞並沒有被反複檢測。儘管如此，該研究顯示，從所有患者身上分離出的T細胞的免疫受體–無論是否有反應–都能重新引導免疫細胞對腫瘤的特異性，產生抗腫瘤活性。

表徵有臨床反應和無臨床反應患者的T細胞活性的工作是通過創造一種新技術來實現的，該技術使用複雜的技術從血液和腫瘤樣本中分離出有突變反應的T細胞。它建立在與Ribas、西雅圖系統生物學研究所所長James Heath博士和諾貝爾獎獲得者、加州理工學院名譽教授、加州大學洛杉磯分校Jonsson綜合癌症中心成員David Baltimore博士合作開發的技術上。

正如之前發表在《自然》雜誌上並在去年11月的癌症免疫治療協會（SITC）2022年會議上介紹的那樣，該技術由PACT Pharma公司進一步開發，使用CRISPR基因編輯將基因插入免疫細胞，以有效地重新引導它們識別病人自身癌細胞的突變。

“通過這種技術，我們從每個病人身上分離出的突變反應性T細胞中產生了大量表達免疫受體的T細胞。我們用這些細胞來描述免疫受體對病人自身癌細胞的反應性，” Ribas說。”新技術使我們能夠研究這些罕見的免疫細胞，它們是對癌症免疫反應的媒介”。