阿爾茨海默氏症和其他”無法治愈”的疾病被認為可用降解改性蛋白質治療
某些疾病,包括阿爾茨海默氏症目前被認為是”不可治癒的”,因為傳統的小分子藥物不能干擾導致這些疾病的蛋白質。但是,一種專門針對並分解某些蛋白質的新技術而不僅僅是乾擾它們,這可能提供了一條治療的途徑。發表在ACS中央科學雜誌上的研究人員首次設計出了一種化合物,它能靶向並分解一種與阿爾茨海默病密切相關的翻譯後修飾蛋白。
一項新技術的開發可能為治療某些”無法治癒的疾病”(如阿爾茨海默氏症)提供了一條途徑。目前,小分子藥物無法干擾導致這些疾病的蛋白質。然而,研究人員已經設計出了一種化合物,它針對並分解了一種與阿爾茨海默氏症有關的特定蛋白質,使用的技術是直接針對並分解蛋白質,而不僅僅是乾擾它們。
研究人員一直在探索靶向蛋白降解(TPD),作為一種處理難以處理的蛋白的方法,即那些抑製劑或其他傳統技術無法處理的蛋白。儘管這些降解劑已經顯示出一些初步的希望,但如果蛋白質在形成後經過”後處理”,或翻譯後修飾,事情就會變得複雜。到目前為止,還沒有TPD技術能夠針對這種類型的蛋白質。
一種對分解特別有利的蛋白質是p38,它參與了幾種細胞信號傳導途徑,並與阿爾茨海默病的發展有關。儘管以前曾試圖通過關注p38來治療這種疾病–包括一種經歷了兩個階段的臨床試驗的候選藥物–但它們遭受了脫靶效應,療效有限。
但像許多蛋白質一樣,p38經過翻譯後的修飾,包括磷酸化,形成p-p38。這給蛋白質增加了一個磷酸基,激活了它並改變了它的形狀。通過鎖定這種形式,可以使治療更有針對性。因此,Nam-Jung Kim、Kyung-Soo Inn、Jong Kil Lee及其同事首次希望創造一種蛋白質降解劑,能夠靶向並分解p-p38,並有可能為治療阿爾茨海默病提供一條新途徑。
該團隊篩選了幾種針對p-p38的特異性化合物,最終找到了PRZ-18002,它能選擇性地誘導p-p38的降解,而不是類似的蛋白質和其失活形式。事實上,即使對96種與p38相似的不同蛋白激酶進行測試,PRZ-18002也保持其選擇性。當被送入阿爾茨海默病小鼠模型的大腦時,該化合物下調了p38通路,改善了認知能力,包括空間推理,以及與疾病相關的大腦化學反應,如澱粉樣β斑塊的積累。
研究人員說,這項工作有朝一日可以為阿爾茨海默病提供一種新的治療方法,並為今後治療其他也涉及改性蛋白質的疾病提供機會。