研究人員發現了一種以前未知的複製過程中的基因組保護方法。細胞基因組的保護是最重要的，因為任何損害都可能導致癌症或細胞死亡。由整套DNA組成的基因組，在細胞分裂前的複製過程中處於最脆弱的階段。這使得不斷進行分裂的癌細胞的基因組一直處於危險之中。

用彩色標籤標記的蛋白質充滿了人類宮頸癌細胞的主要部分，但不是細胞核（藍色）。綠色細胞含有蛋白質TRPV2，紅色細胞含有STING，而黃色和橙色細胞則含有兩者的混合物。聖路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員說，這些蛋白質是新發現的DNA保護途徑的一部分，有可能成為改善癌症治療的目標。

華盛頓大學醫學院的研究人員發現了細胞在復製過程中利用的一種新的信號通路來保護它們的DNA。發表在《分子細胞》(Molecular Cell)上的研究結果表明，針對這一途徑可以提高癌症治療的有效性。

高級作者、細胞生物學和生理學教授Zhongsheng You說：”一個不能保護其基因組的細胞將會死亡。我們發現的這一整個途徑的存在是為了保護基因組，使細胞在面對複制壓力時能夠生存。通過將這一途徑的抑製劑與針對DNA複製過程的化療藥物相結合，我們有可能使這種藥物更加有效。”

當細胞的DNA複製機器在復制基因組時遇到問題，就會出現複製壓力。某些長度的DNA本來就很難復制，因為它們包含許多重複序列。損害DNA的因素，如輻射和有毒分子，也會導致複製壓力，致癌基因的激活也是如此。幾十種癌症藥物，包括廣泛使用的藥物，如順鉑和多柔比星，通過破壞DNA和增加複制壓力而發揮作用。

You主要研究細胞在復制時如何保護其基因組，在他職業生涯的早期，他研究了ATR-Chk1基因組保護途徑–一個控制細胞分裂週期的途徑，並防止停滯的複制機器完全失敗並導致DNA斷裂。在過去的八年裡，他和他的團隊用心拼湊出另一條以前未知的基因組保護途徑。通過這項新的研究，拼圖的最後一塊已經安放到位。

他們發現的這個過程是這樣的。當DNA複製機器停滯不前時，通常跟在機器後面的一種叫做Exo1的蛋白質就會失控。Exo1的工作是通過切斷錯誤複製的DNA片段來進行質量控制，但是當機械停止前進時，Exo1開始胡亂地剪斷，切斷DNA的片段，然後使其離開細胞核並進入細胞的主要部分。在正常情況下，DNA不會出現在細胞核外，因此它在細胞的主要部分的出現會觸發警報。在遇到一個DNA片段時，一個傳感器分子觸發了一連串的分子事件，包括從一個被稱為內質網的細胞器中釋放鈣離子，這反過來又關閉了Exo1，阻止它進一步切割基因組，直到機器的問題能夠被修復。

這項最新的研究描述了DNA片段的發現，它是啟動整個基因組保護反應的警告信號。該研究由第一作者Shan Li博士領導，他曾是博士後研究員，後來成為尤教授實驗室的職員科學家。Li現在是浙江大學醫學院的助理教授。合著者Kong Lingzhen是一名研究生，也對這項研究做出了重要貢獻。

多年來，You和同事們已經確定了參與這一基因組保護途徑的八個蛋白質因子。它們中的大多數已經有抑製劑在開發中，可以重新用於癌症研究。

You說：”現在我們有了這個途徑，我們想知道它是否可以作為癌症治療的目標。肺癌、卵巢癌和乳腺癌在本質上處於復制壓力之下。其他癌症則被化療藥物置於復制壓力之下。這一途徑保護細胞不受複製壓力的影響，因此，如果我們能夠阻斷這一途徑，可能會改善患者對癌症療法的反應。”

這一途徑中的幾個蛋白質也在其他關鍵的生物過程中發揮作用，包括免疫、代謝和自噬，自噬是細胞分解自身不需要的物質的過程。

“這個途徑最令人興奮的事情之一是它如何與許多其他途徑相交。我一直專注於癌症，但這其中的大部分也可能適用於自身免疫性疾病。我們確定的兩個蛋白質已經與免疫反應的慢性激活和自身免疫性疾病有關。我們想了解這種複制-壓力反應途徑和先天免疫反應途徑之間的關係。我們所做的工作是非常基礎的，把這些基本過程聯繫起來，看看它們與人類健康和疾病的關係是如此令人興奮。”