來自美國國立衛生研究院國家人類基因組研究中心（NHGRI）和未確診疾病項目（UDP）的科學家們發現了三名患有這種疾病的兒童，他們是兩個兄弟姐妹和一個沒有血緣關係的孩子。這三個孩子都有運動協調和語言方面的問題，其中一個孩子的小腦出現了異常，小腦是參與復雜運動和其他功能的部分。此外，這些孩子都有ATG4D基因的兩個副本的突變。

ATG4D有助於被稱為自噬的細胞內務管理過程，細胞用它來分解和回收受損的蛋白質和其他有缺陷的細胞碎片以保持健康。自噬是全身細胞使用的一個基本過程，但神經元特別依賴自噬而生存。然而，人們對ATG4D如何為健康的神經元做出貢獻知之甚少。

ATG4D對大腦健康的影響的第一個傾向來自於2015年的一項研究，研究人員在Lagotto Romagnolo犬中發現了一種遺傳性神經疾病，這種意大利犬種以其蓬鬆的大衣和獵取松露的能力而聞名。受影響的狗有異常的行為，小腦萎縮，運動協調和眼睛運動的問題，以及ATG4D突變。

雖然這項2015年的研究激發了人們對ATG4D在大腦中的作用的研究興趣，但科學家們還沒有將ATG4D與人類的任何神經系統疾病聯繫起來。

該研究的高級作者、NHGRI工作人員科學家May Christine Malicdan博士說：”在遺傳性疾病中，我們已經解決了許多懸而未決的問題。現在，我們正在尋找更高的果實–像ATG4D這樣更難分析的基因–而且我們有基因組和細胞工具來這樣做。”

計算分析預測，這三個孩子的ATG4D突變會產生功能失調的蛋白質。然而，人類基因組中另外三個基因的作用與ATG4D非常相似，在一些細胞中，這些其他基因可能會補償ATG4D的損失。

雖然人體的所有細胞都有相同的基因組，但有些基因對某些細胞更為重要。當研究人員在皮膚細胞中研究兒童的ATG4D突變時，這些變體並不影響細胞的循環過程，但在大腦中可能並非如此。

“大腦是如此復雜，神經元有非常專門的功能。為了適應這些功能，不同的神經元使用不同的基因，因此冗餘基因的變化可能對大腦產生重大影響，”馬利克丹說。

為了模擬更依賴ATG4D的細胞，研究人員刪除了實驗室中生長的細胞中的類似基因，然後插入了兒童的ATG4D突變。研究人員確定具有兒童ATG4D突變的細胞不能進行自噬的必要步驟，表明兒童的症狀可能是由細胞回收不足引起的。

儘管如此，關於ATG4D的許多情況仍然未知。Malicdan說：”我們對自噬等許多重要的細胞過程只有一個鳥瞰圖。一種涉及一個基因變化的罕見疾病可以幫助區分該基因如何在一個廣泛的重要細胞過程中發揮作用。”

自噬的其他成分涉及常見的神經系統疾病，如阿爾茨海默氏病。對這種罕見的神經系統疾病的了解可能會導致關於ATG4D參與更多常見疾病的新研究途徑。

Malicdan說：”罕見疾病可以幫助我們了解生物途徑，因此我們可以更好地了解這些途徑是如何促進其他罕見和常見疾病的。”

美國國立衛生研究院的研究人員和臨床醫生繼續與這項研究中的兒童合作，而且研究人員的目標是確定更多的病人。治療方法還有很多步驟，但通過對ATG4D和自噬的更多了解，研究人員可能能夠為這種疾病和其他涉及自噬途徑的疾病開發新的治療方法。