細菌用來自衛的一種機制可能啟發新的抗生素的開發。普林斯頓工程學院的研究人員發現了一種能夠殺死導致不治之症的細菌的化合物，有可能解決目前的耐藥性危機。這種化合物被稱為cloacaenodin（chloa-say-nodin），是一條短的、滑結的氨基酸鏈，被稱為套索肽，由腸道居住的細菌編碼，是一種防禦機制。

藝術家對腸桿菌屬細菌的渲染。資料來源：美國CDC

肽在體內有各種各樣的作用，並已被用於廣泛的醫學治療。化學和生物工程教授A.James Link說，這種肽通過攻擊對手的細菌而發揮作用，它是一個非常有力的殺手。如果被科學利用，它可以被重新定向，以對抗今天的藥物無法治療的感染。

當被釋放時，這種肽會勾住目標細胞的RNA生產酶並關閉基本的細胞功能。它的目標是屬於腸桿菌屬的一組特別可怕的病原體，美國疾病控制和預防中心（CDC）已將其確定為加速全球危機的主要驅動力：對傳統抗生素越來越沒有反應的細菌感染。

Link說：”[這種肽]不僅能殺死現成的、歷史悠久的腸桿菌菌株，它還能殺死實際上來自醫院病人的、具有抗藥性的腸桿菌菌株，”他在ACS傳染病雜誌上發表了一篇關於這些發現的論文。

Link的研究小組已經發現了同一類的幾種肽–結構上有一個環結到一個尾部，尾部通過環向後延伸，就像牛仔競技表演中的套索–顯示出有希望的抗菌特性。他說，cloacaenodin是獨特的，因為它可以殺死臨床上相關的耐藥菌株，使其成為有前景的抗生素開發的基礎。這一發現還表明他的肽挖掘和合成生物學技術可以發現更多具有強大藥物開發潛力的抗菌化合物，這是平息日益嚴重的超級細菌危機的一個重要步驟。

“如果它是由一個腸桿菌物種製造的，它很可能會殺死其他物種的腸桿菌。因此，這是一種通過關聯方式來’定罪’的方法，”Link說。他說，這為研究人員提供了一種優先考慮多肽挖掘結果的方法，因為與病原體相關的菌株所編碼的多肽更可能具有有趣的生物活性。

自從1942年3月14日安妮-米勒發燒，使她成為有史以來第一個被抗生素拯救的人以來，人類一直在短期內抵禦致命的細菌，拯救了數百萬人的生命，但從長遠來看，也使感染更難治療。這就是所謂的意外後果法則。一些微生物已經迅速進化，以壓倒我們摧毀它們的最大努力。

疾病預防控制中心已經確定一些腸桿菌物種是一個特別緊迫的威脅。儘管這些細菌在人類腸道中是無害的，但當它們進入呼吸道或泌尿道時，就會引起嚴重的感染。許多細菌可以逃避所有已知的藥物，包括被稱為碳青黴烯類的高效抗生素。所謂的多重耐藥性在過去20年裡急劇增加。根據2019年的一份聯合國報告，無法治療的感染現在每年奪走約100萬人的生命，預計到2050年，這個數字將超過癌症的死亡人數，達到每年1000萬人。

世界衛生組織（WHO）表示，市場力量加劇了這個問題。大的製藥公司有強烈的經濟動機來追求慢性病的治療，病人的需求綿延數年。由於感染的治療間隔很短，新抗生素的利潤相對受到限制。此外，為了減緩抗藥性的動態變化，醫生往往在老藥失效後才使用新藥，導緻小公司的需求低迷。而且許多新的抗生素與更便宜、更熟悉的藥物相比，並沒有明顯的優勢。在過去的十年中，有幾家備受矚目的生物技術創業公司，其抗生素療法已在這些經濟條件下崩潰。

所有這一切都使抗生素的開發管道放緩到了”涓涓細流”的狀態。世界衛生組織稱這一前景”黯淡”。最近的一份報告說，”缺乏適合細菌治療的多樣化化合物”和”缺乏新的、合適的化學物質作為藥物發現的線索，是抗生素發現的一個主要瓶頸”。

波士頓大學的非營利組織CARB-X表示，開發新類別的抗生素是解決這一迫切需求的最佳策略。”CARB-X研究和開發負責人艾琳-達菲博士說：”需要多樣化、不同的類別、多種類別。”在安妮-米勒奇蹟般地康復後的二十年裡，有20多類抗生素被推向市場。但自1962年以來，只有兩類新的抗生素進入市場，而且這兩類抗生素都不能治療最具抗藥性的感染。

“殺死細菌是一回事，”化學和生物工程專業的四年級博士生、論文的第一作者德魯-卡森說。”殺死那些實際上能使人真正生病的細菌是另一回事。”

雖然cloacaenodin顯示出強大的抗菌特性，但它只是通向新療法的許多步驟中的第一步。確定一種化合物的安全性是困難和昂貴的，而且從最初的測試到監管過程至少需要10年的時間。Duffy說，從歷史上看，一些肽已被證明對腎臟有毒，從而限制了它們在藥物中的使用。但Link說，具有細菌選擇性活性且不傷害動物細胞的肽可能會缺乏這種毒性。

但是這種新的化合物顯示出有希望的抗菌特性，研究人員才剛剛開始考慮下一步的工作。他們計劃首先在動物感染模型中測試它，以確認它能夠清除感染，並且對動物細胞是安全的。然而，更廣泛地說，這種化合物的發現表明，Link和他的團隊已經開發了一個肽挖掘工具包，將來會發現許多其他有趣的化合物，而且不知道這將導致什麼。

Link說：”我們找到這些肽的方法是通過查看一個生物體的基因組序列。給我們任何DNA序列，我們都可以非常迅速和非常準確地找出其中是否有一個套索肽的編碼。我們還知道套索肽的某些序列，這意味著它們很有可能是抗菌的。這就是我們如何找到這個人的原因。”

Link說，有數以千計的腸桿菌基因組序列被輸入科學數據庫，而他的團隊發現的套索肽只存在於少數幾個。其中一個生物體來自於一個患有肺部感染的醫院病人。而且，由於他在尋找該肽時採取了有罪推定的方法，他們知道它可能會殺死許多沒有完全相同基因的相關生物體。

“我們對十幾個菌株進行了測試，確實看到了抗菌活性，但它有可能對幾百個甚至幾千個這些排序的腸桿菌分離株也有活性。”