藥物的開發是一種平衡行為，既要確保藥物很適合其目標，又要確保它能穿透細胞膜到達該目標。通常情況下，尋找能夠穿過細胞膜的藥物主要集中在具有非極性化學結構的小而硬的分子上。然而，新的治療策略打破了傳統的藥物設計規則，採用了較大的、靈活連接的化學實體。

研究人員發現了一種對較大分子至關重要的細胞攝取途徑。這些分子可以用來製造治療癌症和其他疾病的新藥，因為它們以獨特的方式與目標結合併被細胞有效地吸收。

最近，加州大學舊金山分校（UCSF）的一個研究小組在《科學》雜誌上發表了一項研究，他們公佈了一個對較大分子至關重要的細胞攝取途徑的新發現。這些大型複雜的分子以獨特的方式與其目標結合，被細胞有效吸收，並有可能被用於創造治療癌症和其他疾病的新藥物。

通過功能基因組學和化學方法的結合，科學家們發現了一條涉及乾擾素誘導的跨膜（IFITM）蛋白的內源性途徑，這些蛋白促進了細胞對不同關聯化學類型的吸收。這些蛋白存在於質膜中，經常提供細胞對病毒的抵抗力。

大多數傳統藥物是小分子，遵循簡單的分子規則，包括對分子大小和分子表面粘性化學基團數量的限制。許多關鍵的藥物靶點，如經常參與癌症的激酶，都很難用傳統藥物有選擇地瞄準。

該研究的第一作者Kevin Lou解釋說：”有超過500種人類激酶在藥物結合的集合中非常相似，這使得選擇性地針對這一家族的單一成員成為一種挑戰，並導致了不理想的藥物副作用。人們越來越多地發現，這種傳統框架之外的某些鏈接分子可以保持類似藥物的特性，並獲得新的作用機制”。

雖然有許多重要的細胞內藥物目標，但研究人員一直無法用小的、緊湊的和僵硬的分子作為目標。為了解決這一挑戰，科學家們已經採取了將多個配體連接成一個單一的化學實體（一個連接的化學類型）。這些連接的化學類型可以具有更強的效力，更大的選擇性，以及誘導一個以上的目標的能力。

Lou寫道：”鑑於許多大型二價分子的有利生物活性與傳統的被動滲透性概念之間的這種差異，我們推斷關聯化學類型可能會劫持細胞過程以協助通過細胞膜。我們選擇了一個mTOR的位點抑製劑RapaLink-1作為例子，其分子量遠遠超出了常見的準則”。

該團隊設計了兩種新的連接藥物，他們假設這些藥物可能利用這種細胞進入途徑。他們通過兩個已知的白血病蛋白BCL-ABL1抑製劑（被稱為達沙替尼和奧希米尼）的連接劑組合產生了DasatiLink-1。由於每種藥物都與目標蛋白上的一個不同的口袋結合，研究人員推斷，鏈接的版本可以像兩把鑰匙插入兩把鎖一樣將自己貼在兩個接觸點上，從而提高其特異性和有效性。

他們還設計了BisRoc-1，將化療藥物rocaglamide的兩個分子連接在一起，使其能夠連接該藥物蛋白質靶點的兩個副本。儘管這兩種藥物都違反了傳統的藥物設計原則，但研究小組表明，這兩種藥物都能進入細胞，與它們的預定目標緊密結合，並與未連接的版本一樣有效。鏈接的版本獨特地依賴於目標細胞中的IFITM蛋白表達，支持IFITM途徑在許多類型的鏈接分子中的普遍作用。研究人員表明，DasatiLink-1只對BCL-ABL1激酶具有特異性，這與它的兩種組成藥物在未鏈接時的特異性較為寬鬆不同。

“需要多管齊下的結合機制的鏈接抑製劑的選擇性要高得多，”Lou解釋說。”只要它們能有效地進入細胞，它們就能提供實質性的優勢。”

“我們發現IFITM蛋白使位點抑製劑能夠進入細胞，這很可能使我們能夠瞄準疾病中以前無法瞄準的蛋白，”共同通訊作者、加州大學舊金山分校前列腺癌轉化生物學的戈德堡-貝尼奧夫捐贈教授盧克-吉爾伯特博士說。”希望我們的研究將產生關於IFITM蛋白如何在機制上發揮作用的新線索，這些線索可以被藥物設計科學家和病毒學家所追求”。

科學家們正致力於通過化學方法優化連接的BCR-ABL抑製劑的特性，以提高其效力，並將其定位為BCR-ABL突變癌症的下一代治療方法。”吉爾伯特說：”我們也很高興能擴大可用於位點抑制的細胞內靶點的範圍。