俄勒岡州立大學的科學家們通過利用各種生物物理技術深入了解一種在許多疾病中發揮關鍵作用的運動蛋白，在理解神經退行性疾病方面取得了關鍵進展。這項研究發表在《eLife》雜誌上，代表著在努力改善對全球數百萬受阿爾茨海默病、ALS、帕金森病和多發性硬化症等疾病影響的人的護理方面邁出了重要一步。

Dynein中間鏈結構顯示中間的折疊WD重複域（藍色）和無序的N端域（橙色）。左圖是無序結構域（灰色）與輕鏈（黃色、紅色和橙色斑點）結合的開放和封閉結構的多個模型。資料來源：Elisar Barbar，OSU科學學院。

當大腦和脊髓中的神經細胞（被稱為神經元）分解，功能異常，並最終死亡時，就會發生神經退行性疾病。隨著神經元的惡化，患者通常會出現一系列逐漸惡化的神經系統症狀，這些症狀可能會發展成衰弱，在許多情況下會導致病人死亡。

根據哈佛大學神經發現中心的數據，美國有500萬人患有阿爾茨海默氏病，100萬人患有帕金森病。還有40萬多發性硬化症患者和3萬名ALS患者，這種疾病在1939年棒球明星Lou Gehrig被診斷出患有此病時，才引起了公眾的注意。

神經退行性疾病主要在中年和晚年發病，這意味著隨著美國人口的老齡化，其發病率預計會上升。人口統計學數據表明，如果沒有新的干預措施，到2050年將有超過1200萬美國人受到神經退行性疾病的影響。

俄亥俄州立大學理學院生物化學和生物物理學系主任Elisar Barbar和俄亥俄州立大學遺傳密碼擴展中心GCE4All的項目協調員Kayla Jara帶領大家深入研究了dynein，這是細胞內兩種類型的運動蛋白之一；另一種類型是kinesin。

運動蛋白是微小的分子機器，動物和真菌細胞利用它將化學能量轉化為機械功。它們是微型”載具”，通過被稱為細胞骨架的軌道網絡穿越細胞，拖動細胞載荷並產生力量以幫助許多重要的過程和功能。

Jara說：”Dynein負責運輸貨物，在受傷後和再生期間控制神經系統的細胞增殖和分化。”神經退行性疾病是由於產生dynein馬達組件的基因發生突變而產生的，並損害了軸突中的運輸機制。神經細胞可能非常長，並且嚴重依賴運動蛋白來確保細胞體和軸突頂端之間的物質運輸。作為一條從細胞主要部分延伸出來的電纜，軸突將電脈衝從一個神經元傳輸到其他神經元。

Barbar說：”就像高速公路連接城鎮一樣，在我們的細胞內有一排叫做微管的道路，運動蛋白用它來運送它們的負荷。Dynein負責向一個方向運送貨物，而大約40種驅動蛋白則向相反的方向運送。這表明在共同組成動力蛋白的許多亞單位蛋白之間存在著錯綜複雜的調節方法。”

在這項研究中，Barbar和研究期間的博士生Jara與俄勒岡州立大學和Lewis & Clark學院的科學家合作，仔細研究了這些亞單位之一：中間鏈，或IC，它作為其他亞單位以及兩個非dynein蛋白的粘合劑，p150Glued和NudE。

這些結合的相互作用都發生在IC的前半部分，由於它沒有折疊成一個特定的結構，研究人員希望找出亞單位的結合如何調節IC與p150Glued和NudE的相互作用。這個問題一直沒有答案，因為研究這種規模的非結構化蛋白複合物很困難。但是p150Glued和NudE與IC的同一區域結合，而這些蛋白參與了不同的dynein功能，所以一定有一種機制可以在兩者之間進行選擇。

通過研究來自一種真菌–嗜熱鏈黴菌的蛋白質，科學家們了解到這種機制是什麼：IC能夠在自身上折疊並影響p150Glued/NudE的結合部位。Jara說，由於對非結構化蛋白質進行研究的挑戰，許多生物物理技術被結合使用，這為如何研究其他類似的蛋白質複合物提供了藍圖。

“Dynein是負責運輸錯誤折疊的蛋白質以便它們能夠被分解的分子馬達，這意味著它關鍵性地參與了作為神經退行性疾病標誌的蛋白質的出現和清除，”Jara補充說。”特別是，dynein功能障礙是ALS和阿爾茨海默氏症等疾病的一個早期特徵。有關dynein結構和它如何工作的知識將有助於我們對這些疾病的理解和治療。