新加坡南洋理工大學(NTU Singapore)的科學家們發現，當細胞中的應激反應在生殖後年齡“啟動”時，可能是減緩衰老和延長壽命的關鍵。在對一種與人類相似的線蟲進行的實驗室實驗中，新加坡南洋理工大學的研究團隊發現，與正常飲食的線蟲相比，通過給年老的線蟲餵食高葡萄糖食物，開啟這種應激反應，可以延長它們的壽命。

這是第一次發現壓力反應和衰老之間的聯繫，南洋理工大學的研究小組在10月19日的《Nature Communications》上發表了他們的研究結果。

雖然還需要進一步的研究來更深入地了解這一聯繫，但科學家們表示，他們的發現為治療方法的發展打開了大門，這些治療方法可以延緩癌症、癡呆和中風等與年齡有關的疾病的發病，甚至可以治療這些疾病。

來自南大生物科學學院的細胞生物學家、研究負責人、副教授Guillaume Thibault說:“衰老是多種人類疾病的關鍵風險因素，從糖尿病等代謝性疾病到癌症和神經退行性疾病。”從公共衛生的角度來看，確定支撐衰老過程的細胞通路可以讓我們更接近於開發治療與年齡有關的疾病的新治療策略。

“雖然我們的研究發現，高糖飲食可能有助於延緩衰老，促進老年線蟲的壽命，但我們不建議老年人現在轉向高糖飲食。”這項研究確實表明，在細胞中觸發某些應激反應可能會轉化為長壽，而用藥物激活這種應激反應可能對減緩細胞衰老至關重要。”

南洋理工大學的科學家們除了展示了在年老線蟲中控制這種應激反應的效果外，還展示了在餵食高葡萄糖食物的年輕線蟲中“關閉”同樣的反應，幫助它們比正常飲食的線蟲活得更長。

新加坡国立大学机械生物学研究所主任 Rong Li教授作为独立专家发表评论说:“如果不及时治疗，代谢性疾病会对老年人造成严重后果。这项研究很有影响力，因为科学家们发现了一种被称为未折叠蛋白反应的细胞途径，它会影响喂食高葡萄糖食物的动物的寿命。他们发现，抑制这一途径可以显著延长这些动物的寿命。因此，他们提出，针对这一途径可能会延长代谢障碍患者的寿命。”

這項研究與該大學NTU2025五年戰略計劃的研究支柱相一致，該計劃側重於健康和社會，將其作為一個具有重大智力和社會影響潛力的領域。

細胞的應激反應是如何被激活的

當應激源(如葡萄糖過量)導致細胞中有問題的“未展開的”蛋白質積聚時，細胞就會產生應激反應。應激反應被稱為未折疊蛋白反應，它的作用是清除這些有問題的蛋白質，以恢復細胞內的平衡。衰老還可能導致未折疊蛋白質的積累，這是由於細胞產生健康蛋白質的機制能力的自然下降，觸發了同樣的應激反應。

細胞中的分子機制通過它的“壓力傳感器”來處理這種積聚，它啟動一系列分子機制將細胞從這種壓力中拯救出來。如果折疊蛋白的過載沒有被解決，延長的折疊蛋白反應反而會誘導細胞死亡。

衰老線蟲中未折疊蛋白反應導致更健康的衰老

為了研究蛋白質反應如何影響動物壽命，科學家們用葡萄糖誘導成年線蟲(秀麗隱桿線蟲)產生這種反應。雖然秀麗隱桿線蟲在解剖學上比人類簡單得多，但它依賴於許多與人類相同的基因來控制細胞分裂，並使有缺陷的細胞死亡。

科學家們在兩個不同的生命階段給一些線蟲餵食高葡萄糖食物:年輕階段，即成年之初(第1天)，以及生殖後年齡(第5天)，此時線蟲已經衰老，不再有生育能力。另一組則全程餵食正常食物。科學家們發現，餵食高葡萄糖食物的年老線蟲存活了24天——幾乎是餵食相同食物的年輕線蟲(13天)壽命的兩倍。正常飲食的線蟲能存活20天。除了壽命更長之外，與正常飲食的線蟲相比，高葡萄糖飲食的年老線蟲更靈活，有更多的能量儲存細胞，這表明更健康的衰老。

長時間的應激反應導致細胞死亡

餵食高葡萄糖食物一天后，南洋理工大學的科學家們監測了三個壓力傳感器的活動，它們分別負責折疊蛋白反應中的一個細胞通路。他們發現，其中一種壓力傳感器，IRE1，在年輕的線蟲體內明顯比年老的線蟲更活躍。當科學家們去除線蟲體內IRE1基因編碼以“關閉”壓力傳感器啟動的細胞通路時，他們發現，從第一天開始餵食高葡萄糖食物的幼蟲活了25天——是IRE1基因完好時的兩倍。這表明，從第一天開始餵食高葡萄糖食物的幼蟲中看到的壓力傳感器IRE1活性的增加——科學家稱這是一種延長的未折疊蛋白反應——是縮短它們壽命的原因。

Thibault教授說:“我們認為，給年老的線蟲餵食高糖食物刺激了它們原本遲鈍的未折疊蛋白質反應，並啟動了某些細胞通路，不僅解決了過量葡萄糖引起的壓力，還解決了其他與衰老有關的壓力，恢復了細胞的穩定。相比之下，年輕的線蟲受到高葡萄糖飲食，由於IRE1過度激活，在細胞中引發了未解決的壓力。這種長時間的激活反而導致細胞死亡。”

他補充說，研究結果表明，一種藥物可以降低IRE1的活性，同時增加其他兩個壓力傳感器的活性，從而有可能減緩細胞衰老，從而延長壽命。

我們還需要對線蟲進行更多的研究和發現，以進一步剖析高糖飲食導致壽命延長背後的複雜機制，以及該機制如何與細胞中的其他過程相互作用。

Caroline Beaudoin-Chabot、Lei Wang、Cenk Celik、Aishah Tul-Firdaus Abdul Khalid、Subhash Thalappilly、Shiyi Xu、Jhee Hong Koh、Venus Wen Xuan Lim、Ann Don Low、Guillaume Thibault。未折疊的蛋白質反應逆轉了葡萄糖對化學滅菌秀麗隱桿線蟲壽命的影響。自然通訊，2022；13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-33630-0