斯坦福大學的研究人員找到了一種快速和可持續的方法，在實驗室裡直接合成一種有前途的抗癌化合物。然而因為只有一種植物能自然產生這種物質，而且這種植物只生長在澳大利亞東北部雨林的一個小區域，所以這種化合物的供應一直受到限制。

EBC-46化合物，也被稱為虎杖醇，其功能是促進針對腫瘤的局部免疫反應。該反應粉碎了腫瘤的血管，最終殺死癌細胞。在其被證明治療狗的一種特定癌症有非常高的成功率之後，最近已經開始在人類身上測試EBC-46的臨床試驗。

然而，由於其複雜的結構，EBC-46看起來是無法合成的，這意味著似乎不存在在實驗室中實際製造它的可想像的方法。然而，斯坦福大學的科學家們通過使用一個巧妙的過程，首次證明瞭如何將一種豐富的、基於植物的起始材料化學地轉化為EBC-46。

這種方法的另一個好處是能夠創造出EBC-46的”類似物”，它們在化學上與原始化合物相似，但可能更有效，能夠治療數量驚人的其他嚴重疾病。這些疾病包括艾滋病、多發性硬化症和阿爾茨海默病，它們都有共同的生物途徑，受到EBC-46的靶點–一種被稱為蛋白激酶C或PKC的關鍵酶的影響。

斯坦福大學人文與科學學院Francis W. Bergstrom教授、化學教授以及化學和系統生物學教授Paul Wender說：”我們非常高興地報告了EBC-46的首次可擴展的合成，他是《自然化學》雜誌上描述該結果的研究的通訊作者。”能夠在實驗室裡製造EBC-46，確實開闢了巨大的研究和臨床機會。”

該研究的共同作者是Zachary Gentry、David Fanelli、Owen McAteer和Edward Njoo，他們都是Wender實驗室的博士生，同時還有前成員Quang Luu-Nguyen。

Wender傳達了研究團隊對EBC-46合成突破的巨大滿足感。”Wender說：”如果你在他們成功後的前幾周訪問實驗室，你會看到我的明星同事們笑得合不攏嘴。他們能夠做到許多人認為不可能的事情。”

來自偏遠地區

Tigilanol tiglate（虎杖醇）最初是通過澳大利亞公司QBiotics的自動候選藥物篩選過程發現的。在自然界中，這種化合物出現在澳大利亞紅楓樹（Fontainea picrosperma）的粉紅色果實的種子中。麝香鼠袋鼠等有袋類動物吃矮樹果實時，會避開富含虎斑醇的種子，因為攝入這些種子會引發嘔吐和腹瀉。

將小得多的EBC-46劑量直接注射到一些實體瘤中，會修改PKC的細胞信號。具體來說，EBC-46激活某些形式的PKC，這反過來影響了癌細胞中各種蛋白質的活性，吸引了宿主身體的免疫反應。由此產生的炎症使腫瘤的血管，或血管發生滲漏，這種出血導致腫瘤生長死亡。在外部、皮膚惡性腫瘤的情況下，腫瘤結痂並脫落，目前正在研究向內部腫瘤提供EBC-46的方法。

2020年，歐洲藥品管理局和美國食品和藥物管理局都批准了一種基於EBC-46的藥物，以Stelfonta的品牌名稱出售，用於治療肥大細胞癌，這是狗狗最常見的皮膚腫瘤。一項研究顯示，單次注射後的治愈率為75%，第二次注射後的治愈率為88%。此後，針對人類的皮膚癌、頭頸癌和軟組織癌的臨床試驗已經開始。

基於這些新出現的研究和臨床需求，再加上種子來源的地理限制，科學家們已經考慮建立專門的胭脂樹種植園。但這樣做會帶來一系列的問題。首先，這些樹需要授粉，這意味著必須有合適的授粉動物，而且必須以適當的密度和距離種植樹木以幫助授粉。此外，季節和氣候的變化也會影響樹木，還有病原體。為灌木樹留出的地塊進一步帶來了土地使用問題。

Wender說：”為了可持續地、可靠地生產我們需要的EBC-46，我們真的需要走合成路線。”

從頭開始製造EBC-46

Wender及其同事意識到，製造EBC-46的一個良好起點是來自植物的化合物–山梨醇。全世界有超過7000種植物產生山梨醇衍生物，富含山梨醇的種子在商業上也很便宜。研究人員選擇了Croton tiglium，通常被稱為淨化巴豆，是一種用於傳統中醫的草藥。

Wender解釋說，製備EBC-46的第一步是與日常經驗相吻合。”弄一袋這些種子，萃取的方法和早上煮咖啡沒什麼不同，”Wender說。”你把種子磨碎，用一些熱溶劑來提取活性成分，”在這種情況下，是一種富含抗壞血酸的油。

在對油進行加工以獲得山梨醇之後，研究人員不得不想辦法克服以前無法克服的挑戰，即用精心放置的氧原子來裝飾分子的一個部分，稱為B環。這是使EBC-46能夠與PKC相互作用並改變該酶在細胞中的活性所必需的。

為了指導他們的化學和生物研究，研究人員依靠斯坦福大學神經科學顯微鏡服務部的儀器，斯坦福大學癌症研究所蛋白質組學/質譜分析共享資源，以及斯坦福大學Sherlock集群進行計算機建模。

在這種指導下，研究小組成功地在山梨醇的B環上增加了額外的氧原子，首先是通過在流動條件下進行的所謂烯（發音為”een”）反應，即反應物在管道中一起運行時混合。然後，研究小組以一種逐步的、可控的方式引入其他B環基團，以獲得所需的原子空間排列。總的來說，只需要四到六個步驟就能獲得EBC-46的類似物，而要達到EBC-46本身則需要十幾個步驟。

Wender希望這種突破性的方法所帶來的EBC-46及其影響PKC的表親化合物的更廣泛的可用性將加速對潛在的革命性新療法的研究。

Wender說：”隨著我們對細胞功能的了解越來越多，我們對如何控制這種功能也了解得越來越多。”這種功能控制在處理從癌症到阿爾茨海默氏症等疾病中失控的細胞方面特別重要。”