美國國家眼科研究所（NEI）的科學家繪製了人類視網膜細胞染色質的組織圖。這些纖維將30億個核苷酸長的DNA分子包裝成緊湊的結構，形成每個細胞核內的染色體。由此產生的綜合基因調控網絡提供了對一般基因表達調控的見解，以及對罕見和常見眼科疾病中視網膜功能的見解。該研究將於今天（2022年10月7日）發表在《自然通訊》雜誌上。

該研究的首席調查員Anand Swaroop博士說：”這是第一次將視網膜調控基因組拓撲結構與與年齡相關的黃斑變性（AMD）和青光眼相關的遺傳變異進行詳細整合，這是視力喪失和失明的兩個主要原因。”他是美國國立衛生研究院(NIH)下屬的NEI神經生物學神經變性和修復實驗室的高級調查員和主任。

成年人類視網膜細胞是高度專業化的感覺神經元，其特點是不會分裂，因此相對穩定。這使得它們對於探索染色質的三維結構如何有助於遺傳信息的表達非常有用。

染色質纖維包裹著長長的DNA鏈，它們圍繞著組蛋白旋轉，然後反复循環，形成高度緊湊的結構。所有這些環路創造了多個接觸點，編碼蛋白質的遺傳序列與基因調控序列，如超級增強子、啟動子和轉錄因子相互作用。

染色質是DNA和蛋白質的混合物，形成了人類和其他高等生物體細胞中的染色體。許多蛋白質- 即組蛋白將基因組中大量的DNA包裝成一種高度緊湊的形式，可以裝入細胞核。

在很長一段時間裡，這種非編碼序列被認為是”垃圾DNA”。然而，更先進的研究已經證明了這些序列控制哪些基因被轉錄以及何時被轉錄的方式。這揭示了非編碼調控元素發揮控製作用的具體機制，即使它們在DNA鏈上的位置與它們所調控的基因相距遙遠。

使用深度Hi-C測序，一種用於研究3D基因組組織的工具，科學家們創建了一個高分辨率的地圖，其中包括視網膜細胞染色質內的7.04億個觸點，這一組織圖是用四個人類捐贈者的死後視網膜樣本構建的。

研究小組隨後將該染色質拓撲圖與視網膜基因和調控元素的數據集結合起來，形成染色質內互動的動態圖，包括基因活動熱點和與其他DNA區域不同程度的絕緣區域。

他們在視網膜基因上發現了不同的互動模式，表明染色質的三維組織在組織特異性基因調控中發揮著重要作用。Swaroop對此解釋道：”擁有如此高分辨率的基因組結構圖，將繼續提供對組織特定功能的遺傳控制的見解。”

此外，小鼠和人類染色質組織的相似性表明跨物種的保護，強調了染色質組織模式與視網膜基因調控的相關性。在小鼠中，超過三分之一（35.7%）的基因對通過染色質環互動，在人類視網膜中也是如此。

科學家們將染色質拓撲圖與全基因組關聯研究中發現的遺傳變體數據整合在一起，這些變體包含了老年性黃斑變性（AMD）和青光眼，這是導致視力喪失和失明的兩個主要原因。這些發現指出了參與這些疾病的特定候選因果基因。

綜合基因組調控圖也將有助於評估與其他常見的視網膜相關疾病（如糖尿病視網膜病變）相關的基因，確定缺失的遺傳性，並了解遺傳性視網膜和黃斑疾病的基因型-表型相關性。