“諾獎風向標”向一位華人科學家拋出了橄欖枝。當地時間2022年9月28日，生物醫學領域的重要獎項拉斯克獎（The Lasker Awards）正式公佈，今年共設立3個獎項：基礎醫學研究獎、臨床醫學研究獎以及公共服務獎。

拉斯克獎在生命科學、醫學領域享有盛譽，被譽為諾貝爾獎“風向標”。在該獎項的所有獲得者中，有超80人同時也獲得了諾貝爾獎。其中，中國首位科學類諾貝爾獎得主、2015年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者屠呦呦，也曾於2011年榮獲拉斯克獎。

今年，斯克臨床醫學研究獎頒發給了香港中文大學教授——盧煜明，他在母親血液中發現胎兒DNA，從而開發了唐氏綜合徵的無創產前檢測（NIPT）。因為這一舉措，盧煜明也被譽為“無創產檢之父”。

盧煜明與妻子黃小玲

如今，該技術已經在全球90多個國家得到了廣泛應用，每年有超過700萬名孕婦受惠，被認為是世界範圍內應用最廣泛的產前胎兒基因測試。

無創DNA產前檢測，又稱為無創產前DNA檢測、無創胎兒染色體非整倍體檢測等。根據國際權威學術組織美國婦產科醫師學院委員會，無創產前DNA檢測是應用最廣泛的技術名稱。

無創DNA產前檢測技術僅需採取孕婦靜脈血，利用新一代DNA測序技術對母體外周血漿中的游離DNA片段（包含胎兒游離DNA）進行測序，並將測序結果進行生物信息分析，可以從中得到胎兒的遺傳信息，從而檢測胎兒是否患三大染色體疾病。

母體血漿中含有胎兒游離DNA，為該項目提供現實依據。胎兒染色體異常會帶來母體中DNA含量微量變化，通過深度測序及生物信息可分析檢測到該變化，為項目提供理論依據。

但或許我們無法想到的是，這項技術的挖掘竟始於一場“偶然”。

八年求索

希臘神話中，西西弗斯使計誘騙死神戴上手銬，最終被諸神懲罰，要把大石推上斜坡，但大石到了山頂卻會掉下來，西西弗斯又要再次推石上山。如此日復日、年復年，永無止境。科研之路也是如此，科學家每天在茫茫中探索，時而匍匐前進，時而推倒重來，也許窮一生而徒勞。

2011年以前，如果要在产前检查胎儿有没有唐氏综合症，只能透过入侵性的羊膜穿刺术（俗称“抽羊水”），直接从胎儿身上取得遗传物质来检测，但孕妇会有0.5%至1%的流产风险。就在2011年，卢煜明教授研发的无创唐氏综合症产前诊断技术（T21）开始临床应用，只需抽取孕妇的血液检验便可，准妈妈不再有恐惧，可以安心接受检查。至今T21已获全球超过九十个国家採用，数以百万孕妇受惠。

盧煜明早年於牛津大學攻讀醫學博士學位時，已有意研究無創產檢。然而，母親和胎兒各自有血液循環系統，雖然孕婦的血液蘊藏胎兒的細胞，但數量極少，要抽取這些細胞檢驗猶如大海撈針。盧教授深信，奧妙就在孕婦血液中，但茫無頭緒。之後八年，盧教授也不得要領。

人類基因圖譜有60億個密碼，盧煜明剛開始並不知道怎麼做。2009年夏的一天，盧教授為了散心，與太太一同走進影院觀看最新上映的3D大片《哈利·波特與混血王子》。當片頭中“Harry”的“H”從屏幕緩緩飄出時，像閃電似的一下子擊中了盧教授。“H”，形似DNA雙螺旋結構，讓他想起一個眾所周知卻一直被忽視的點：孩子的遺傳物質來自雙方父母，因此可以用父母的基因組數據作為藍本，將胎兒的DNA碎片連接起來。這一剎那的頓悟宛如夏夜驚雷，為胎兒全基因組圖譜的繪製打開了一條全新的途徑。

早在1997年，盧煜明回到香港加入中大，當時有研究指出癌細胞會在血漿釋放其DNA，盧教授得到啟發：“既然小小腫瘤會釋放DNA，那麼，幾磅的胎兒是否會在血漿中釋出DNA？”

2009年這一次，他猜測對了。盧煜明發現母體血漿內有胎兒的DNA，這次發現等同打開了醫學研究的寶庫，各種突破隨之而來。

首先，他發現，只要檢驗孕婦血漿內胎兒基因的21號染色體，運用高頻基因排序技術，就可知道胎兒是否患有唐氏綜合症，準確度達99.7%。

檢測血漿中的DNA，不但可應用於產前檢查，還可用來篩查癌症。近年盧教授運用這種技術篩查鼻咽癌，已見成果。鼻咽癌的癌細胞會在血漿中釋出EB病毒，因此盧教授想到分析血漿中EB病毒DNA，便可確定有沒有患上鼻咽癌。

研究团队于2013至2016年间，为二万零一百七十四名没有任何鼻咽癌徵状的香港40至60岁男子进行测试，三百零九人在首次检查及复检时均呈阳性反应，当中三十四人最终被确诊罹患鼻咽癌，阳性预测值达11%，较一般癌症检测约3%的高。这项研究结果获得国际权威医学期刊《新英伦医学杂志》选为“2017年度最受瞩目研究文章”之一。

驀然回首，科研路艱，盧煜明有八年停滯不前，但他反而為這段空白期感恩：“如果在我做醫學生的時候，就已經在血漿DNA研究中取得成果，我反而不能培養出自己的續航能力。”石頭，終於不再滾下來。在香港中文大學的校報採訪中，盧煜明如此評價這幾年。

神奇的“無創”

無創產檢是通過高通量測序技術檢測孕婦外周血中（需採集10ml孕媽的外周血）胎兒游離DNA（胎盤脫落細胞所釋放的DNA），進而評估胎兒存在染色體非整倍體異常風險。

相較既往的血清學生化法唐氏篩查來講，這項技術對胎兒21、18、13號染色體三體具有更高的準確性，準確率可以達到在90%-95%以上，所以被稱為最接近診斷水平的篩查方法。

但是由於檢測技術的局限性，或有很小一部分孕婦的胎盤細胞的染色體與胎兒細胞的並不一致，或是存在胎盤細胞染色體嵌合的情況等等，因此無創DNA也有假陰性和假陽性的可能。

無創產檢的基本原理

NIPT有廣義狹義之分，用於檢測胎兒染色體異常。和傳統產前診斷相比，NIPT具有無創、高準確率、孕週限制小等優勢。

傳統產前診斷多以血清學篩查為主，若檢測出高危，則需進一步通過羊水穿刺等侵入性檢測方法確認，由於血清學對於唐氏綜合徵的檢出率僅70%，羊水穿刺雖然準確度高，但是對孕週限制高，且操作過程中流產率在0.3%左右，與之相比，NIPT通過抽血採樣，適合12週以上孕婦，且檢出率達到99%以上，可以大大減小孕婦羊水穿刺的可能性，目前已成為國內外產前診斷的首選方法學。

2012年4月份發表於《新英格蘭雜誌》上的三項研究闡明了NIPT篩查的表現和風險。根據貝勒醫學院和香港中文大學的一項研究，NIPT假陽性結果的風險相當可觀，如果孕婦不進行診斷確認，很可能導至不可逆轉的妊娠終止。研究人員說，儘管新檢測有著高的敏感性和特異性，但只能用於篩查，而不能替代確認性的染色體核型分析。

另一項由華盛頓大學團隊領導的研究，深入分析了NIPT可能產生假陽性結果的原因之一，那就是母親基因組中存在拷貝數變異。儘管它有這些缺點，但根據一項大型臨床研究的結果，NIPT在21三體的檢測上還是優於傳統的孕早期檢測。這項研究由加州大學舊金山分校領導，涉及到16,000名女性。

如今，NIPT已在全球大範圍應用，多國政府明確支持。NIPT技術應用已相對成熟，並在全球大範圍展開應用，其中美國地區主要是Sequenom、Verinata Healtdh（2013年被Illumina收購）、Ariosa Diagnostics和Natera 4家公司提供檢測服務，基本是個人+保險共同承擔的付費模式，歐洲主要是LifeCodexx提供檢測服務，自費為主。

自2015年起，瑞士率先將NIPT費用納入醫保，此後英國、德國、荷蘭等國家紛紛從政策報銷上對NIPT檢測提出鼓勵和支持，NIPT的安全有效性被充分證實。

同時，國內NIPT領先企業紛紛推出“NIPT+”產品。國內NIPT檢測服務主要供應商貝瑞基因和華大基因均已推出“NIPT+”相關產品，基本均包含了常染色體和性染色體非整倍體、以及80+項染色體缺失/重複疾病。

早在2014年之前，基因測序行業處於無監管狀態，2014年2月國家食藥監管總局、國家衛計委聯合叫停基因測序，並於2014年底2015年初開展高通量基因測序技術臨床應用試點業務，其中2015年1月15日，衛計委審批通過108家醫療機構開展高通量基因測序產前篩查與診斷臨床試點。基因篩查技術正式走向正軌。

現在，無創產檢已經成為準媽媽們不會錯過的項目，獎項的背後是無數個受益的家庭和女性。或許，這就是“冰冷”技術背後的溫度，它高於獎項，熠熠生輝。