新冠疫情持续时间之长、波及面之广，超过了绝大多数人的想象。面对不断变异的毒株，亟需开发对冠状病毒具有广谱抑制作用的药物。近日，西湖大学生命科学学院院长、西湖实验室主任于洪涛领衔的攻关团队取得重大突破。经过两年多的努力，他们成功研发出一种小分子非共价抑制剂WPV01（艾普司韦），抑制新冠病毒的药效显著且安全性高。

目前，WPV01已完成藥代、藥動、藥效、藥劑、安全性評估等臨床前研究，9月6日獲國家藥審中心批准正式進入臨床。

2020年初新冠疫情爆發後，各國研究機構、多家跨國藥企圍繞抗新冠藥物研發迅速投入大量人力物力，有三款在已有藥物基礎上開發的抗新冠藥物陸續獲批，包括吉利德的瑞德西韋（靶向病毒RNA聚合酶RdRp），默克的莫努匹拉韋（靶向RdRp），以及輝瑞研製的奈瑪特韋（靶向病毒蛋白酶3CLpro）。國內相關藥企的開發工作也在緊鑼密鼓的推進中，有的通過改良以上三種原創藥物分子結構，有的採用已有藥物改新冠適應症。

西湖大學研發的WPV01，靶向的是新冠病毒自我複制組裝過程中所必須的關鍵蛋白酶3CLpro。

WPV01結合新冠病毒3CLpro的晶體結構

新冠病毒的複制始於病毒的S蛋白與宿主細胞上的受體ACE2的結合，之後病毒基因組RNA進入宿主細胞，利用宿主核醣體翻譯成多肽鏈。新生成的多肽鏈被PLpro和3CLpro兩種蛋白酶催化水解切割，生成病毒複製所需的非結構蛋白。因此，抑制3CLpro就可以阻斷新冠病毒複製。

2020年3月，西湖大學研究團隊開始製備新冠病毒3CLpro蛋白樣品，之後採用DNA編碼化合物庫篩選技術進行先導化合物分子篩選，6月拿到第一批篩選結果，9月通過活性測試和功能驗證確定候選藥物分子。此後兩年，從計算機輔助藥物篩選、結構解析、化合物結合機制分析、活性測試，到化合物鹽型、晶型、劑型研究，再到藥理和毒理學研究，研究團隊最終獲得了進入臨床試驗的藥物分子WPV01。

“與輝瑞的奈瑪特韋相比，雖然都是靶向抑制3CLpro，但輝瑞的藥物為共價結合，而WPV01是非共價結合，結合機制不同，使全新骨架的WPV01非常具有競爭性”，於洪濤說，“從細胞到動物體內測試，WPV01在安全性及有效性上均表現出明顯優勢。”

化合物WPV01還可抑制SARS-CoV和MERS-CoV

臨床前研究還顯示，WPV01對不同新冠病毒（SARS-CoV-2）變異株、以及嚴重急性呼吸道綜合徵冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS-CoV）等在內的其它冠狀病毒均具有抑製作用。

西湖大學校長助理、成果轉化負責人王廷亮表示，由於新冠病毒的快速變異，未來針對新冠肺炎的治療很可能需要採用“雞尾酒療法”，即聯合使用多種靶向藥物打組合拳。“西湖大學此次開發的原創小分子藥物，無疑正是對全球抗擊新冠病毒疫情給予的及時而有效的解決方案之一。”

本項研究得到了浙江省鯤鵬計劃、昌平實驗室、西湖實驗室、國家自然科學基金、西湖教育基金會、騰訊基金會等經費的支持。同時也得到了中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所、復旦大學、香港大學、中國醫學科學院、德克薩斯大學醫學部等國內外多個研究單位生物安全實驗室的大力支持。