研究人員首次描述了一種細胞修復受損溶酶體的途徑，溶酶體是通過回收細胞垃圾來促進長壽的結構。這一發現是理解和治療由溶酶體洩漏驅動的年齡相關疾病的重要一步。該研究由匹茲堡大學的科學家進行，於9月7日發表在《自然》雜誌上。

研究主要作者譚曉軍（音譯）博士說：“溶酶體損傷是衰老和許多疾病的標誌，特別是神經退行性疾病，如阿爾茨海默病，”他是匹茲堡大學醫學院細胞生物學的助理教授，也是衰老研究所的成員，該研究所是匹茲堡大學和匹茲堡大學醫學中心（UPMC）的合作夥伴。“我們的研究確定了一系列的步驟，我們認為這是溶酶體修復的普遍機制，我們將其命名為PITT途徑，以向匹茲堡大學致敬。”

作為細胞的回收系統，溶酶體含有強大的消化酶，可降解分子廢物。這些內容物被隔離開來，以免破壞細胞的其他部分，這層膜的作用就像圍繞著危險廢物設施的鏈環柵欄。即使這個圍欄可能發生斷裂，健康的細胞也會迅速修復損害。為了進一步了解這一修復過程，譚曉軍與資深作者Toren Finkel（醫學博士）合作。

首先，譚曉軍通過實驗破壞了實驗室生長的細胞中的溶酶體，並測量了到達現場的蛋白質。他發現，一種名為PI 4K 2A的酶在幾分鐘內積聚在受損的溶酶體上，並產生高水平的信號分子PtdIns4P。

“PtdIns4P就像一面紅旗。它告訴細胞，’嘿，我們這裡有一個問題，’”譚曉軍說。“這個警報系統然後’招募’了另一組叫做ORP的蛋白質。”

譚曉軍解釋說，ORP蛋白的功能就像繫繩。該蛋白的一端與溶酶體上的PtdIns4P“紅旗”結合，另一端與內質網結合，內質網是參與蛋白質和脂質合成的細胞結構。

“內質網像一條毯子一樣包裹著溶酶體，”Finkel補充說。“通常情況下，內質網和溶酶體幾乎不互相接觸，但是一旦溶酶體被破壞，我們發現它們在’擁抱’。”

通過這種“擁抱”，膽固醇和一種叫做磷脂酰絲氨酸的脂質被穿梭到溶酶體中，在那裡它們幫助修補“膜柵欄”上的孔。

磷脂酰絲氨酸還激活了一種叫做ATG2的蛋白質。它就像一座橋樑，將其他脂質轉移到溶酶體，這是新描述的PITT–或磷脂酰肌醇啟動的膜拴住和脂質運輸–途徑中最後的膜修復步驟。

Finkel說：“這個系統的美妙之處在於，PITT途徑的所有組成部分都是已知存在的，但它們不知道以這種順序或為溶酶體修復的功能進行互動。我相信這些發現將對正常衰老和與年齡有關的疾病產生許多影響。”

科學家們懷疑，在健康人中，溶酶體膜的小破損會通過PITT途徑迅速修復。然而，如果損傷過於廣泛或修復途徑受到損害–由於年齡或疾病–洩漏的溶酶體就會累積。在阿爾茨海默病中，tau纖維從受損的溶酶體中漏出是疾病進展的關鍵步驟。

當譚曉軍刪除了編碼該途徑中的第一個酶PI4K2A的基因時，他發現tau纖維的擴散急劇增加。這表明，PITT途徑的缺陷可能有助於阿爾茨海默病的進展。在未來的工作中，科學家們計劃開發小鼠模型，以了解PITT途徑是否能保護小鼠不患阿爾茨海默病。