德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員開發了一種獨特的技術，通過針對細胞因子白細胞介素-6（IL-6）來減少與免疫療法治療相關的免疫副作用。這項研究發表在2022年5月9日的《癌症細胞》上，確立了將免疫檢查點阻斷與細胞因子阻斷劑相結合以選擇性地抑制炎症性自身免疫反應的概念證明。

雖然抗PD-1和抗CTLA-4藥劑的聯合免疫療法已經徹底改變了多種癌症類型的治療方法，但它的毒性副作用也很高，會影響生活質量並導致治療中止。通常情況下，對聯合免疫療法有反應的癌症患者也會出現明顯且破壞性較大的副作用。一種炎症性腸道疾病：免疫相關小腸炎（irEC）是最常見的嚴重並發症。

“我們需要克服免疫毒性，首先是支持病人，減少他們的症狀負擔，”資深作者、醫學博士、黑色素瘤醫學腫瘤學副教授Adi Diab說。”其次，我們知道在腫瘤微環境中存在著多種不重疊的抗性機制。為了建立一個有效的多藥免疫治療方案，我們必須克服免疫相關毒性的障礙，以便患者能夠繼續接受最佳治療。”

這項轉化研究分析了患者組織、臨床前模型和回顧性數據，以確定IL-6 T-輔助17細胞（Th17）途徑是如何促成毒性產生的，並可以通過抑制來分離炎症性自身免疫反應和抗腫瘤免疫反應。

Adi Diab，醫學博士，黑色素瘤醫學腫瘤學副教授，該研究的資深作者。

在臨床前模型中，IL-6與免疫療法的抗性有關，儘管其機制並不清楚。IL-6也與一些自身免疫性疾病有關，IL-6阻斷劑被批准用於治療風濕性疾病和其他自身免疫性疾病。

對接受免疫檢查點阻斷治療的患者（觀察隊列中的12名患者和驗證隊列中的11名患者）的irEC組織和正常組織的匹配樣本進行綜合免疫分析，發現炎症組織（其中IL-6和Th17被上調）與正常組織的免疫特徵不同。此外，IL-6基因特徵在腫瘤對免疫療法沒有反應的患者中有所增加，但這種變化在反應者中並不存在。

基於這一觀察，研究人員隨後使用幾個臨床前模型來評估IL-6阻斷劑對自身免疫和對抗CTLA-4療法反應的影響。IL-6阻斷劑與免疫檢查點抑製劑的組合減少了實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）症狀並改善了腫瘤控制，表明這種組合可以抑制炎症反應並可能增強抗腫瘤免疫力。

為了驗證這些發現，研究人員對31名黑色素瘤患者進行了回顧性分析，這些患者在2004年1月至2021年3月期間接受了免疫檢查點阻斷治療，同時得到了IL-6阻斷劑來治療炎症性關節炎和其他免疫相關的副作用。研究中的患者在出現不良反應後的中位數3.7個月開始接受IL-6阻斷治療，研究人員在接受IL-6阻斷治療的中位數兩個月後觀察到症狀減少了74%。

在IL-6阻斷治療前（或早期）和隨訪時有可評估的腫瘤反應的26名患者中，對免疫檢查點阻斷的最佳總體反應率在IL-6阻斷開始前為57.7%，治療後為65.4%。這些臨床結果支持了臨床前的研究結果，即確定針對IL-6可以減輕免疫相關的不良事件而不影響免疫療法的療效。

“細胞因子阻斷劑在阻斷自身免疫方面已經得到了充分的證實。Diab說：”這項研究的新穎之處在於將細胞因子靶向引入腫瘤免疫，並證明自身免疫和抗腫瘤免疫不一定是重疊的免疫反應，而是可以在細胞因子水平上進行解耦。IL-6只是一種細胞因子，但這項工作提供了原則性證明，即通過在多層方法中針對多種細胞因子，將科學提升到新的水平”。

基於這些結果，Diab正在領導一項由研究者發起的II期前瞻性臨床試驗（NCT04940299），以評估IL-6阻斷與抗PD-1和抗CTLA-4治療相結合在幾種不同癌症類型中的安全性和有效性。

這項研究得到了威爾克斯家庭癌症自體免疫研究基金的支持，另外還有美國臨床腫瘤學會/康克爾癌症基金會、美國國立衛生研究院/國家癌症研究所（P30 CA016672，P50CA221703）和美國國家過敏和傳染病研究所（K01AI163412）的研究支持。迪亞布報告了百時美施貴寶公司的研究支持和諮詢委員會費用。