第一項評估廣泛的動物物種之間的突變積累的研究為有關基因變化在衰老和癌症中的作用的長期爭論提供了新的線索。儘管在壽命和體型上存在巨大差異，但來自惠康桑格研究所的研究人員發現，不同的動物物種在結束它們的自然生命時，基因改變的數量相似。

這項研究於4月13日發表在《自然》雜誌上，分析了從小鼠到長頸鹿的16種哺乳動物的基因組。作者證實，一個物種的壽命越長，發生突變的速度就越慢，這為長期以來體細胞突變在衰老中起作用的理論提供了支持。

遺傳變化，即所謂的體細胞突變，在一個生物體的整個生命過程中都會發生。這是一個自然過程，人類的細胞每年獲得大約20至50個突變。這些突變中的大多數將是無害的，但其中一些突變可以使細胞開始走向癌症或損害細胞的正常功能。

自20世紀50年代以來，一些科學家推測這些突變可能在衰老中發揮作用。但是觀察體細胞突變的難度使得研究這種可能性具有挑戰性。在過去的幾年裡，技術的進步終於允許在正常組織中觀察到基因變化，提高了回答這個問題的希望。

另一個長期存在的問題是佩托悖論。由於癌症是從單細胞發展而來的，理論上體型較大（因此細胞較多）的物種應該有更高的癌症風險。然而，一些研究發現，動物的癌症發病率與體型大小無關。體型大的動物物種被認為已經進化出優越的機制來預防癌症。其中一個機制是否是減少其組織中的遺傳變化的積累，仍未得到驗證。

在這項研究中，惠康桑格研究所的研究人員著手測試這些理論，他們使用新方法測量16種哺乳動物的體細胞突變，涵蓋了廣泛的壽命和身體質量。這包括諸如人類、老鼠、獅子、老虎、長頸鹿和壽命長、高度抗癌的裸鼴鼠等物種，樣本由包括倫敦動物學會在內的一些組織提供。

研究人員從48只動物的208個腸隱窩中產生了全基因組序列，以測量單個腸道幹細胞的突變率。

對突變模式（或突變特徵）的分析提供了關於工作過程的信息。研究人員發現，體細胞突變隨著時間的推移呈線性積累，而且它們是由包括人類在內的所有物種的類似機制引起的，儘管它們的飲食和生活史非常不同。

研究人員發現，體細胞突變的速度隨著每個物種壽命的增加而下降，這為體細胞突變在衰老中可能發揮的作用提供了證據。

來自惠康桑格研究所的該研究的第一作者Alex Cagan博士說：“在像老鼠和老虎這樣彼此不同的動物身上發現類似的基因變化模式是令人驚訝的。但是這項研究最令人興奮的方面必須是發現壽命與體細胞突變率成反比。這表明體細胞突變可能在衰老中起作用，儘管可能有其他解釋。在接下來的幾年裡，將這些研究擴展到更多不同的物種，如昆蟲或植物，將會非常吸引人。”

然而，尋找佩托悖論的答案的工作仍在繼續。在考慮了壽命之後，作者發現體細胞突變率和身體質量之間沒有明顯的關聯，這表明在大型動物相對於它們的體型降低癌症風險的能力中，必須有其他因素參與。

來自惠康桑格研究所的該研究的第一作者Adrian Baez-Ortega博士說：“體細胞突變率的差異似乎可以用壽命而不是體型的差異來解釋，這一事實表明，儘管調整突變率聽起來是控制跨物種癌症發病率的一種優雅方式，但進化實際上並沒有選擇這條道路。很有可能的是，每當一個物種進化出比其祖先更大的尺寸時–如長頸鹿、大象和鯨魚–進化可能會想出一個不同的解決方案來解決這個問題。我們將需要更詳細地研究這些物種來找出答案。”

儘管所研究的16個物種之間在壽命和身體質量方面存在巨大差異，但每種動物一生中獲得的體細胞突變的數量卻相對相似。平均而言，長頸鹿比老鼠大4萬倍，人類的壽命長30倍，但這三個物種在壽命結束時每個細胞的體細胞突變數量的差異僅有3倍左右。

倫敦動物學會野生動物獸醫病理學家Simon Spiro博士說：“動物在動物園裡的壽命通常比它們在野外的壽命長得多，因此我們的獸醫的時間經常花在處理與老年有關的疾病上。這項研究中發現的遺傳變化表明，在廣泛的哺乳動物中，無論老齡化始於7個月還是70年，老年疾病都將是相似的，這將有助於我們保持這些動物在晚年的快樂和健康。”

了解衰老的確切原因仍然是一個未解決的問題，也是一個正在積極調查的領域。衰老很可能是由細胞和組織在整個生命中積累的多種類型的損害造成的，包括體細胞突變、蛋白質聚集和表觀遺傳變化等等。比較這些過程在具有非常不同壽命的物種中的比率，可以闡明它們在衰老中的作用。

來自惠康桑格研究所的該研究的高級作者Inigo Martincorena博士說：“衰老是一個複雜的過程，是我們細胞和組織中多種形式的分子損傷的結果。自20世紀50年代以來，人們一直猜測體細胞突變會導致衰老，但研究它們仍然很困難。隨著最近DNA測序技術的進步，我們終於可以研究體細胞突變在衰老和多種疾病中的作用。這種多樣化的哺乳動物在結束其生命時，其細胞中的突變數量相似，這是一個令人興奮和耐人尋味的發現。”