新冠大流行發展至今，新冠病毒對老年人的殺傷力一直是最令人擔憂的問題之一。由於人的免疫系統隨年齡增長而老化衰退，老年人感染新冠后往往病情更嚴重，死亡率也更高。為這一群體提供更好的臨床療法，是生物醫藥領域備受關注的一個問題。

▎藥明康德內容團隊編輯

日前，頂尖學術期刊《自然》帶來一種口服藥物的實驗進展，這種藥物旨在幫助免疫系統恢復年輕，從而有望在新冠疫情中為風險最大的老年人提供保護。

研究論文報告了這種口服藥物asapiprant（BGE-175）在小鼠模型中的效果，表明可以有效預防年老小鼠因感染致命毒性的新冠病毒而死亡。

實驗中，SARS-CoV-2病毒株經過改造後可以感染小鼠，並引起多種類似於人類感染新冠后出現的病理特徵，比如肺泡中積聚液體，免疫細胞廣泛浸潤肺組織，以及高水平的促炎因子。此外，和人類類似，小鼠感染後的嚴重程度也與年齡有關，同樣量的病毒，年老小鼠比年輕小鼠的死亡率更高。

在小鼠感染兩天並出現症狀後，研究人員用BGE-175以每日30 mg/kg的劑量給一部分小鼠進行治療。結果顯示，接受藥物的年老小鼠中有90%存活下來，而所有未經治療的年老小鼠均死亡。

從原理來看，該藥物屬於PTGDR拮抗劑，也就是通過阻斷前列腺素D2（PGD2）與其受體DP1之間的相互作用，抑制PGD2參與的信號通路。對BGE-175進行臨床開發的生物技術公司BioAge基於人工智能的藥物發現平台將PGD2-DP1途徑確定為免疫衰老的關鍵靶標。

研究顯示，PGD2-DP1信號通路隨著年齡增長而變得活躍，從兩方面損害免疫系統的功能：一是導致樹突狀細胞遷徙效率降低，無法快速有效地向T細胞呈遞抗原，減緩抗體反應；其次，還導致嗜中性粒細胞更積極地浸潤感染組織，出現破壞性的炎症反應。這一系列變化導致的後果就是，老化的免疫系統對新感染反應慢，一旦出現反應則反應過度的可能性高。

在此次的論文中，實驗證明BGE-175增加了樹突狀細胞從肺部遷移到淋巴結，降低肺組織中嗜中性粒細胞的水平，並顯著提高了總生存率。“從PGD2通路活性的角度來看，該藥物將免疫系統恢復到更年輕的狀態。”研究團隊指出。

另一組實驗則顯示，通過基因工程改造而無法合成PGD2或缺乏DP1的中年小鼠，在感染新冠病毒後比普通小鼠的病毒載量更低，表現出較少的炎症和組織損傷，並且不易因感染而死亡，從而表明BGE-175通過PGD2途徑起作用。

由於藥物靶向宿主免疫系統而不是入侵病毒，因此當患者對其他抗病毒藥物產生抗性或是病毒出現新的變異株逃避疫苗免疫時，這種藥物仍有可能發揮功效。同樣，由於作用機制並非特定於新冠病毒，該藥物還可以幫助老年患者抵抗其他致命感染。

“我們的發現清楚地表明，幫助老化的肺部環境改善免疫功能從而對抗免疫衰老，在這方面BGE-175的治療靶點發揮了關鍵作用。”論文共同通訊作者、愛荷華大學的微生物學和免疫學教授Stanley Perlman總結說，“該藥物在小鼠中的保護作用，說明隨年齡增長而下降的免疫力可以被BGE-175逆轉，為後續在住院治療的老年新冠患者中進行試驗提供了強有力的理由。”

BioAge公司表示，一項2期臨床試驗已於2021年啟動，在住院治療的老年新冠患者中測試該藥物是否避免呼吸衰竭並降低死亡率。

期待這類新療法的成功可以早日為老年人群帶來有效的保護，減輕新冠病毒造成的負擔，幫助我們早期終結疫情。

參考資料：

[1] Lok-Yin Roy Wong et al.，（2022） Eicosanoid signalling blockade protections middle-aged mice from Serious COVID-19. Nature Doi： https：//doi.org/10.1038/s41586-022-04630-3

[2] BioAge 的口服藥物通過逆轉免疫老化來預防老年小鼠死於 COVID-19。檢索於 2022 年 3 月 24 日，來自 https://www.eurekalert.org/news-releases/946865

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