加州大學圣迭戈分校科學家們多年的辛勤工作揭示了一種海洋細菌是如何製造一種有效的抗癌分子的。抗癌分子salinosporamide A，也被稱為Marizomb，正處於治療膠質母細胞瘤（一種腦癌）的第三階段臨床試驗。科學家們現在首次了解了激活該分子的酶驅動過程。

加州大學圣迭戈分校斯克里普斯海洋學研究所的研究人員發現，一種名為SalC的酶形成了該團隊所稱的salinosporamide抗癌“彈頭”。斯克里普斯海洋學研究所的研究生Katherine Bauman是3月21日《自然-化學生物學》雜誌上一篇解釋形成過程的論文的主要作者。

這項工作解決了一個近20年的謎題，即海洋細菌是如何製造出salinosporamide分子所特有的“彈頭”的，並為未來的生物技術製造新的抗癌劑打開了大門。

研究共同作者、斯克里普斯海洋學研究所和斯卡格斯藥學與製藥科學學院的特聘教授Bradley Moore說：“現在科學家們了解了這種酶是如何製造salinosporamideA’彈頭’的，這一發現在未來可以用來利用酶來生產其他類型的salinosporamide，不僅可以攻擊癌症，還可以攻擊免疫系統的疾病和寄生蟲引起的感染。”

微生物學家Paul Jensen和斯克里普斯海洋學研究所的海洋化學家Bill Fenical在1990年從熱帶大西洋的沉積物中收集到了salinosporamide A和產生該分子的海洋生物。該藥物開發過程中的一些臨床試驗是在加州大學聖地亞哥分校的Moores癌症中心進行的。

作為Bauman的顧問， Moore說：“這是一個非常具有挑戰性的10年項目。Kate能夠將10年來的早期工作匯集在一起，使我們跨越終點線。”

Bauman的一個大問題是要找出有多少種酶負責將分子折疊成其活性形狀。是多種酶參與還是只有一種酶？

“我本來想把賭注押在一個以上的酶上。最後，它只是SalC。這很令人驚訝，”她說。

Moores說， salinosporamide分子具有穿越血腦屏障的特殊能力，這也是它在膠質母細胞瘤的臨床試驗中取得進展的原因。該分子有一個小而復雜的環狀結構。它開始是一個線性分子，然後折疊成一個更複雜的圓形。

“大自然製造它的方式是非常簡單的。”他說：“我們作為化學家無法做到大自然製造這種分子的方式，但大自然用一種酶就能做到。”

所涉及的酶在生物學中很常見；它是一種在人類中參與生產脂肪酸和在微生物中參與生產紅黴素等抗生素的酶。

Bauman、馬薩諸塞州沃爾瑟姆市Morphic Therapeutics公司的Percival Yang-Ting Chen和巴西國家能源與材料研究中心的Daniella Trivella確定了SalC的分子結構。為此，他們使用了美國能源部勞倫斯伯克利國家實驗室的先進光源，這是一個產生X射線的強大粒子加速器。

Bauman說：“SalC酶執行的反應與正常的酮合成酶非常不同。一個正常的酮合成酶是一種幫助分子形成線性鏈的酶。相比之下，SalC通過形成兩個複雜的、反應性的環狀結構來製造salinosporamide。”

一種酶可以形成這兩種環狀結構，而合成化學家在實驗室裡很難製造這兩種結構。有了這些信息，科學家們現在可以對這種酶進行變異，直到他們找到有希望抑制各種類型疾病的形式。

所涉及的海洋細菌被稱為Salinispora tropica，它製造salinosporamide以避免被其捕食者吃掉。但是科學家們發現，salinosporamide A也可以治療癌症。他們已經分離出了其他的salinosporamide，但是salinosporamide A具有其他物質所缺乏的特徵–包括使其對癌細胞有害的生物活性。

Bauman說：“抑制蛋白酶體使其成為一種偉大的抗癌劑，”他說的是降解無用或受損蛋白質的蛋白質複合物。但在免疫細胞中發現了另一種類型的蛋白酶體。如果科學家們能夠設計出一種與salinosporamide 稍有不同的salinosporamide A呢？一種對易患癌症的蛋白酶體的抑製作用較差，但對免疫蛋白酶體的抑製作用卻很出色？這樣的salinosporamide可能是一種高度選擇性的治療自身免疫性疾病的方法，這種類型的疾病會導致免疫系統轉向它應該保護的身體。

“這就是產生其他一些salinosoporamide的想法。” Bauman說：“而獲得這種安裝複雜環狀結構的酶SalC則為未來打開了大門。”