大腦由數十億個神經細胞組成，這些脆弱的細胞需要在一個受保護的環境中才能正常工作。這個微妙的環境被400英里長的特殊血管系統保護著，這些血管能限制與大腦接觸的物質，這就是血腦屏障。

血腦屏障對於保護腦組織免受毒素和病原體的侵害至關重要。“但在神經系統疾病的背景下，這道屏障卻成為最大的’敵人’，因為它阻礙了治療藥物的通過。”美國耶魯大學醫學院內科心血管研究中心教授Anne Eichmann說。

為了給藥，多年來，神經學家和血管生物學家一直都希望找到一顆神奇的“子彈”，可以暫時打開和重新封閉血腦屏障。如今，Eichmann的研究團隊開發出一種抗體工具，可以一次性打開血腦屏障幾個小時，從而將藥物輸送到患者大腦。

相關研究結果日前發表於《自然—通訊》。

Eichmann說：“這是我們首次發現如何用分子控制血腦屏障。”

血腦屏障的形成和維持依賴於Wnt信號通路，它調節著許多關鍵的細胞過程。Eichmann團隊試圖弄清楚，是否可以對這一途徑進行調節，以便“按需”打開血腦屏障。

研究人员选择研究一种名为Unc5B的分子，该分子是在毛细血管内皮细胞中表达的内皮膜受体。实验结果表明，如果敲除小鼠体内的Unc5B，这种啮齿动物便会在胚胎发育早期死亡，因为它们未能形成正常的血管系统，这表明Unc5B是血管发育中的一个重要分子。研究人员还发现，一种名为Claudin5的蛋白质也随之显著减少了，后者对血脑屏障内皮细胞之间的紧密连接至关重要。这让研究团队意识到，Unc5B在维持血脑屏障方面可能很重要。

研究人員此前並未發現Unc5B和Wnt信號通路之間的聯繫。通過這項新研究，他們發現，Unc5B受體控制著Wnt通路，起著上游調節器的作用。

接下來，研究人員在已經建立血腦屏障的成年小鼠體內敲除Unc5B，發現在沒有Unc5B的情況下，血腦屏障仍然是開放的。此外，他們發現，移除負責屏障效應、與Unc5B受體結合併在細胞之間或細胞內部發送信號的Netrin-1配體，也會導致血液屏障缺陷。

於是，研究團隊開發了一種可以阻止Netrin-1與Unc5B結合的抗體。注射該抗體後，研究人員能夠干擾Wnt信號通路，導致血腦屏障在需要時暫時打開。

“這是一個相當迷人的過程，我們能以一種對時間非常敏感的方式打開血腦屏障，以促進藥物輸送。”該論文第一作者、耶魯大學博士後研究員Kevin Boyé說。

由於血腦屏障阻止了除極少數小分子外的所有分子的進入，因而導致神經系統疾病極難治療，如阿爾茨海默氏症、多發性硬化症、腦瘤和抑鬱症等。控制這一屏障將有助於未來的藥物輸送。值得一提的是，研究團隊目前還沒有發現任何潛在並發症，但計劃在以後的研究中評估抗體的有效性和潛在毒性。

Eichmann表示，他們圍繞人體如何建立如此緊密的屏障保護神經元，以及如何將其用於藥物輸送做了許多基礎性研究，並發現血腦屏障有可能被用作藥物穿透大腦的傳遞平台。

接下來，研究團隊希望了解如何將該發現應用於腦腫瘤的化療。他們目前還在研究是否可以將抗體應用到大腦之外的中樞神經系統其他區域。

相關論文信息：https：//doi.org/10.1038/s41467-022-28785-9

來源：中國科學報