科學家們認為，阿爾茨海默病患者認知能力下降的關鍵罪魁禍首之一是澱粉樣β蛋白，它們聚集在一起並破壞了大腦的突觸連接，但它們如何進行這種退化仍然不清楚。 一項新的研究為這一現象提供了令人信服的新線索，作者展示了這些有毒物質是如何瞄準突觸的”阿基裡斯之踵”的，而且更好的是，它們可能可以被阻止。

由澱粉樣β蛋白組成的有毒腦斑塊被認為是阿爾茨海默氏症和類似神經疾病的關鍵驅動因素，因為它們聚集在突觸處，干擾了神經細胞之間的信號傳遞，破壞了思維、記憶和其他認知功能。 很多研究的重點是如何防止它們聚集或開發藥物來破壞它們，但這項新研究的作者採取了一個略微不同的方法，即挖掘突觸變性背後的細節。

加州大學（UC）聖地牙哥分校的神經生物學家專注於一種主要類型的突觸，即谷氨酸突觸。 在大腦發育過程中，這些突觸由一個強大的信號通路拼接而成，該通路稱為平面細胞極性（PCP）通路，其中包括稱為Celsr3和Vangl2的信號元件。 這些因素協同工作，分別穩定和分解突觸，使其數量保持在一個健康的水準。

科學家們探索了這些作用如何受到澱粉樣β的影響，並在培養和阿爾茨海默氏症的小鼠模型上進行了實驗，顯示了澱粉樣β寡聚體實際上如何與Celsr3結合。 這為Vangl2更容易地拆解突觸掃清了道路，隨後從神經元中移除Vangl2，證明剝奪了澱粉樣β破壞突觸的能力。

“這就好像澱粉樣蛋白β早已發現了我們突觸的致命弱點，”研究作者Zou教授說。

研究人員隨後將注意力轉向PCP途徑的另一個關鍵成分Ryk，它的功能與Vangl2在介導突觸的分解方面很相似。 科學家們使用特殊的抗體阻斷了Ryk的功能，並發現這也阻止了澱粉樣β蛋白造成的突觸退化。 在阿爾茨海默氏症的小鼠模型中，敲除Ryk的基因和施用Ryk阻斷抗體都能保護突觸並保存認知功能。

Zou說：「由於澱粉樣β病理學和突觸損失通常發生在阿爾茨海默病的早期階段，甚至在認知能力下降之前就能發現，早期干預，如恢復PCP途徑的再平衡，將可能對阿爾茨海默病患者有益。 “

雷克抗體也被證明能有效地平息阿爾茨海默病中的一些神經炎症跡象，儘管這背後的確切機制還不清楚。 在任何情況下，科學家們認為這些結果表明，PCP可能被證明是保護阿爾茨海默病和潛在的其他疾病中突觸損失的一個有價值的目標。

這一發現可能適用於一般的突觸退化，因為PCP成分可能是介導其他神經退行性疾病突觸損失的直接突觸目標，如帕金森病和肌萎縮側索硬化症（盧伽雷氏病）。