Red2Onco是一種創新的遺傳小鼠模型，可以檢測引發癌症發展的最初步驟。Red2Onco的多色標記系統可以在單細胞水平上追踪第一個致癌物撞擊後的腸道腫瘤發展。這一門來自IMBA奧地利科學院分子生物技術研究所和劍橋大學進行的研究現在發表在《自然》雜誌上。

對癌症的研究受到了細胞轉變成為臨床可檢測的閾值的限制。然而，通往惡性腫瘤的最初階段在組織學上是看不見的，因為這一過程源於一個單一的細胞。在這個早期階段，一個所謂的”播種細胞”獲得了最初的促癌突變，也被稱為”第一次致癌打擊”，同時完全被正常組織包圍而變得難以檢測。為了克服檢測障礙，IMBA小組負責人Bon-Kyoung Koo和劍橋大學小組負責人Benjamin D. Simons教授周圍的一個研究小組開發了一個實驗室系統來剖析直到目前仍未被發現的癌前步驟。

Red2Onco共焦顯微照片

尋找癌症的根源

“隨著深度靶向DNA測序等技術的進步，研究人員注意到與癌症相關的突變已經存在於正常組織中，這非常可怕！”Bon-Kyoung Koo指出，這也是一個轉折點，使他像一個法醫偵探一樣，開始追踪第一個致癌物的痕跡。

由於大多數人類癌症類型起源於上皮細胞，身為遺傳學家的Koo決定建立一個遺傳模型來研究小鼠腸道中第一個致癌轉化的影響。該團隊將這個遺傳模型稱之為”Red2Onco”，是一種多色標記技術，可以追踪從單個突變細胞開始的腫瘤發生。通過Red2Onco，該團隊發現突變體細胞為其鄰近的非突變體細胞創造了一個敵對的環境，並大規模地解除了小鼠腸道組織中正常乾細胞位的調節。

Red2Onco共焦顯微照片小鼠腸道

致癌因素和串擾機制

利用Red2Onco，研究小組能夠研究由兩個獨立的”第一致癌因素”所啟動的機制。這些是已知的原癌基因的突變，分別是KRAS和PI3K，被稱為驅動申報腫瘤惡變的促癌因素。令他們驚訝的是，研究人員發現，即使是在這樣的第一次致癌打擊的情況下，突變的癌前細胞或”播種細胞”也會對其相鄰的細胞產生”消極影響”。周圍的正常組織失去了其乾細胞，這反過來又有利於致癌突變乾細胞及其後代的領土擴張。”劍橋大學格登研究所(Gurdon Institute)的Benjamin Simons解釋說：”通過這種’場轉化’過程，突變細胞在腸道組織中的定植增加了進一步致癌的機會，這可能反過來引發癌症。

該研究的第一作者，格登研究所的Min Kyu Yum表示，”致癌突變細胞通過分泌信號因子直接影響其野生型鄰居的命運行為，並通過誘導共享組織環境的變化間接影響其命運行為。”利用比較單細胞分析和類器官培養方法，我們能夠剖析介導細胞串聯的分子機制。”

攻擊性影響可以被抑制

至少可以說，這項工作的意義是重大的，作者已經表明，抑制來自致癌突變體的BMP（骨形態發生蛋白）信號，可以緩解對正常乾細胞的”消極影響”。”Min Kyu Yum總結說：”除了能夠檢測腫瘤發生的早期事件外，我們的發現還為針對細胞串擾機制的干預策略鋪平了道路。