隨著疫苗的開發和在全球範圍內的推廣，新冠疫情似乎有望得到遏制，但越來越多的證據表明，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的新變種可以逃避疫苗或之前感染所產生的免疫。為了應對這一問題，科學家們正在探索重新設計疫苗，使其抵禦變異的新冠病毒。

對於新的病毒變種是否會削弱第一代新冠疫苗的效力，目前還存在爭論，但一些疫苗開發人員正在推進更新疫苗的計劃，希望能更好地應對不斷出現的變種，比如在南非和巴西發現的變異病毒株。這些基因突變似乎抑制了抗體的作用，而這些抗體在預防病毒感染時至關重要。研究人員還在考慮另一種可能性，即定期更新針對新冠病毒的疫苗，就像流感疫苗一樣。

美國馬薩諸塞州波士頓SVB Leerink投資銀行的分析師馬尼·福魯哈爾表示，應對新冠病毒新變種最好和最直接的方式仍是盡快給盡可能多的人接種疫苗，他說：“我們需要在手臂上接種，在病毒接觸到我們的臉之前就把它悶死。”

不過，包括福魯哈爾在內的許多人認為，未來將有一堆新的疫苗出現，以應對新冠病毒的變種。近日，《自然》（Nature）雜誌就探討了重新設計新冠病毒疫苗的一些開放性問題。

我們是否需要更新新冠疫苗？

坎塔·蘇巴拉奧是澳大利亞墨爾本彼得·多爾蒂感染與免疫研究所的病毒學家，她說：“我認為情況已經開始朝這個方向發展了。”

世界各地的實驗室都在努力研究新出現的新冠病毒變種對疫苗構成的威脅，但從這些研究中得到的早期結果是混雜且不完整的。一個名為501Y.V2（也被稱為B.1.351）的變種於2020年末在南非被發現，是最令人擔憂的變種之一。實驗室檢測發現，該變種所攜帶的突變會削弱“中和抗體”的效力，而這些抗體正是在接受過輝瑞或莫德納mRNA疫苗接種後所產生的，能夠抑制病毒。

坎塔·蘇巴拉奧表示，這些變化是否足以降低這些疫苗的有效性尚不清楚。她說：“這是一個重要的問題，因為我們不知道你需要多少抗體。”由疫苗引起的其他免疫反應可能有助於保護人體免受新冠病毒變種的影響。

新冠病毒已經出現了若干突變，而這些突變正在改變其行為

但在1月28日，生物技術公司Novavax公佈了臨床試驗數據，表明其設計用於對抗原始病毒的實驗性疫苗，對英國發現的一個病毒變種的有效性約為85%，而對501Y.V2變種的有效性不足50%。研究人員表示，這一結果令人擔憂，因為這表明501Y.V2和其他類似的變種會導致疫苗效力的顯著下降。

保羅·比尼亞甚是紐約洛克菲勒大學的病毒學家，也是其中一項中和抗體研究的負責人之一，他說：“我認為如果想要讓疫苗保持最佳的效力，它們將需要更新。唯一的問題是多久更新一次，以及什麼時候更新。”

我們應該如何決定何時更新疫苗？

科學家、衛生官員和疫苗製造商已經開始討論這個問題。研究人員剛剛開始了解不同的突變如何改變疫苗反應，以及進化力量如何導致突變傳播。比尼亞甚說：“我現在肯定不會更新它們。”

蘇巴拉奧還是世界衛生組織流感參比與研究合作中心的主任，她指出，新冠病毒疫苗的更新可以遵循季節性流感疫苗的模式。包括她的研究中心在內，許多研究機構都在監測新出現的流感毒株，尋找可能影響疫苗有效性的基因變化。研究人員通過對雪貂和人類抗體的研究來確定新的流感毒株是否有可能逃過前一季的疫苗，進而評估其更新的必要性。蘇巴拉奧稱，對於每個半球的流感季，每年都會進行這樣的評估，但只有當逃避疫苗的毒株廣泛傳播時才會做出改變，“如果只局限於一個地區、一個國家，我們就不會為整個半球更換疫苗”。

一般來說，更新流感疫苗的閾值與研究人員將501Y.V2變種與中和抗體反應聯繫起來的閾值在量級上是相似的。但目前尚不清楚這些變化——以及不同變種和突變的地理分佈——將如何影響新冠疫苗的更新。“這些討論才剛剛開始，”蘇巴拉奧說，“我們不可能追踪出現的每一個變種。”

疫苗將如何更新？

這是另一個懸而未決的問題。一些新冠病毒疫苗，包括莫德納、輝瑞和阿斯利康生產的主流疫苗，都會指示細胞產生病毒的刺突蛋白，這是新冠病毒與受體結合的主要表面蛋白，也是免疫系統的關鍵目標。包括501Y.V2在內的變種所攜帶的突變改變了中和抗體的目標區域。

一種可能的更新方法是將疫苗原先的刺突蛋白換成一種新的分子，這種分子具有阻礙抗體反應的特定氨基酸變化。但是，研究人員首先需要確定這些變化是否會產生連鎖反應，改變免疫系統對疫苗的反應方式。另一種可能方法是在一次注射中同時包含新形式和舊形式的刺突蛋白，科學家稱之為多價疫苗。

莫德納已經開始更新其mRNA疫苗，以匹配501Y.V2變種的刺突蛋白突變。莫德納首席科學官塔爾•扎克在1月25日與投資者的電話會議上表示，該公司還打算對原有的新冠病毒疫苗進行試驗，以確定第三劑疫苗的有效性，並正在研究開發多價疫苗的可能性。蘇巴拉奧表示，在決定任何方法之前，科學家需要進行動物試驗，可能還有人體試驗，以了解任何潛在疫苗更新的影響。她說：“這不會像（改變）某個氨基酸位點，然後說’好吧，我們找到了’那麼簡單。”

疫苗將如何進行試驗並獲得批准？

在監管機構批准使用之前，疫苗開發者已經在三期臨床試驗中測試了目前可用的新冠疫苗，涉及數万名參與者。然而，由於第一代疫苗已經在世界各地普及，對改良疫苗的這種測試將會十分緩慢和困難。費城賓夕法尼亞大學的免疫學家德魯·韋斯曼說：“我無法想像他們會如何針對一個變種進行三期試驗。”

目前尚不清楚批准新冠病毒疫苗更新需要多少臨床數據。新的季節性流感疫苗通常不需要新的試驗，但對於新冠疫苗，監管機構並沒有像流感疫苗那樣積累了數十年的經驗和臨床數據。“他們可能會說，’這是一種全新的疫苗，讓我們來做幾個臨床試驗，’”韋斯曼說。

這些試驗的規模和持續時間可能取決於研究人員能否找到“相關性保護”（correlates of protection），即與研究的臨床終點事件相關的免疫學指標，如特定的中和抗體水平，可為新冠疫苗的保護效力提供標記。有了這些標記，研究人員可以簡單地測量每次注射後的免疫反應，不需要等到試驗參與者感染新冠病毒，就可以知道疫苗是否有效。

賓夕法尼亞州費城兒童醫院的疫苗研究員保羅•奧菲特表示，現在還不能保證二者之間會出現明顯的相關性。但即使沒有明確的關聯，研究人員仍然可以證明新疫苗產生的抗體水平與第一代疫苗相似。莫德納公司已經表示，他們希望能夠依靠涉及數百人而不是數千人的臨床試驗，來推動能夠抵禦501Y.V2變種的疫苗研發。福魯哈爾預計，該公司從生產新疫苗到向監管機構提交試驗數據將需要大約5個月的時間。

已經接種過疫苗的人將如何應對更新的疫苗？

研究人員目前還不清楚已經接種第一代新冠病毒疫苗的人對針對新變種的新疫苗會有何反應。免疫學家早就觀察到，人們對病原體的第一個變種往往比隨後的變種產生更強烈的免疫反應。這一現象可能意味著，與第一種疫苗相比，更新的疫苗可能會引發更弱的免疫反應。“我們擔心的是，對一個感染病毒變種的人接種新疫苗，可能不會對該變種產生新的反應，”韋斯曼說，“而只是刺激舊的反應。”

但韋斯曼指出，有證據表明RNA疫苗可能不會受到這種傾向的影響。由於一些尚不清楚的原因，一些RNA疫苗會引發令人驚訝的複雜免疫反應，產生針對某些病毒蛋白區域的抗體，而這些區域通常是其他類型疫苗無法檢測到的。韋斯曼表示，這可能意味著RNA疫苗可以更好地應對變種所攜帶的突變。

保羅•奧菲特還指出，針對變種的免疫反應可能並不是必要的。他指出，即使一種更新的疫苗主要增強了對較早的新冠病毒疫苗的反應，可能也足以抵禦變種。一些研究者希望定期更新的新冠疫苗能像流感疫苗一樣，成為一種生活方式。

疫苗製造商在做什麼？

與莫德納一樣，其他新冠病毒疫苗製造商也表示，他們正在研究如何更新疫苗。其中就包括位於新澤西州新布朗斯維克的強生公司，該公司正在開發一種單劑新冠病毒疫苗。

一些有抱負的疫苗製造商從一開始就注意到病毒變種可能帶來的威脅。美國Gritstone Oncology公司（位於加州埃默里維爾）的總裁安德魯•艾倫表示，該公司的一個團隊試圖通過設計一種針對若干病毒蛋白的多個位點的疫苗來解決這一潛在問題，而第一代疫苗只針對刺突蛋白。該疫苗將很快開始臨床試驗，開發者希望它能增加病毒逃避免疫的難度——病毒需要改變許多基因才能做到這一點。艾倫說：“你可以像玩打地鼠一樣追逐各種病毒變種，也可以試圖走在它們前面。”

韋斯曼估計，由於更新現有疫苗的構造相對簡單，一種新的RNA疫苗可以在6週內設計並製造出來，用於臨床試驗。但這僅僅是個開始。“大規模生產疫苗是困難的。一切重新開始將面臨不小的挑戰，”奧菲特說。（任天）