自20世紀60年代首次檢測到能感染人類的冠狀病毒以來，我們已經發現了7種可感染人的冠狀病毒——4種較為溫和，而本世紀相繼出現的3種（SARS、MERS與新型冠狀病毒）卻導致了致命的疫情。一些冠狀病毒是如何演化出致命性的？為什麼不同類型的冠狀病毒在感染人體時，引發的症狀、嚴重程度截然不同？與此前的冠狀病毒相比，新型冠狀病毒有著哪些特徵？這篇文章將從分子生物學的角度，剖析這些冠狀病毒。

冠狀病毒示意圖（圖片來源：2020 Maurizio De Angelis）

很多人可能對“冠狀病毒”這個概念其實並不熟悉，但實際上，大多數人都曾被冠狀病毒感染過。約五分之一的普通感冒，都是由4種較為溫和的冠狀病毒引發的。還有一些冠狀病毒在特定的動物中傳染。但至少在20年前，所有能感染人類的冠狀病毒都比較溫和，因此科學界對這類病毒的研究也較為停滯。

直到2003年，當研究人員檢測出在中國引發嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）的病毒是一種全新的冠狀病毒，之前的平靜被完全打破了。賓夕法尼亞大學的微生物學家Susan Weiss表示：“當時，這個領域的所有研究人員都震驚了，他們開始真正關注這類病毒。”人們相信，SARS的暴發是因為一種原本在動物間傳播的冠狀病毒，通過果子狸傳染給了人類。而2012年，另一種新的冠狀病毒從駱駝轉移到了人類身上，導致中東呼吸綜合徵（MERS）疫情，再次證實了致命的冠狀病毒可以從動物傳給人類。最初在沙特阿拉伯暴發的MERS疫情造成858人死亡，致死率高達34%。

目前，研究人員幾乎可以確認，SARS病毒、MERS病毒和此次的新型冠狀病毒（2019-nCoV）最初都來源於蝙蝠。對2019-nCoV基因組的分析顯示，病毒RNA序列與一種存在於蝙蝠體內的冠狀病毒相似度高達96%。美國愛荷華大學的微生物家Stanley Perlman表示，在蝙蝠體內，這些冠狀病毒已經存在了很長時間，但不會導致蝙蝠患病。目前研究人員認為，新型冠狀病毒更可能是通過某種中間宿主傳染給了人。而此前感染人的冠狀病毒似乎也都經歷了這個過程。在這些中間宿主體內，冠狀病毒經歷多種基因變異後，基因多樣性更高了。

究竟是哪些因素決定了冠狀病毒何時、通過什麼方式傳染給人，以及傳染性有多強呢？冠狀病毒是如何造成這些感染的？為什麼一些冠狀病毒只會讓感染者出現咳嗽症狀，另一些卻如此致命？從冠狀病毒在17年前首次造成嚴重的全球健康威脅開始，科學家就一直研究病毒的分子生物學特徵，從而試圖回答這些問題。

冠狀病毒的結構

冠狀病毒是一類具有包膜的單鏈RNA病毒，這意味著它們的基因組由一條單鏈RNA（而不是DNA）組成，而每個病毒顆粒還被包裹在一層蛋白質“包膜”中。所有病毒基本上都在做同樣的事情——入侵細胞，控制細胞中的一些成分用於實現自身的複制，隨後新的病毒從細胞中逃逸並感染其他細胞。

但是，細胞中修復DNA複製錯誤的機制並不會修復病毒RNA，因此RNA病毒基因的複製過程經常出錯。在所有RNA病毒中，冠狀病毒的基因組最長 ——由3萬個鹼基組成，病毒在復制時需要的鹼基也就越多，出錯的機率就會更大。因此，這些冠狀病毒極易變異。由於基因組的頻繁變異，冠狀病毒可能會獲得一些新的特性，如能感染宿主一些新的細胞類型，甚至獲得感染新物種的能力。

冠狀病毒顆粒包含4種結構蛋白，分別是核衣殼蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和刺突蛋白。核衣殼是包裹病毒遺傳物質的核心結構，它被包裹在由包膜蛋白和膜蛋白組成的球體中。而刺突蛋白形成了病毒表面的棍棒狀突起結構。冠狀病毒正是因為這些形態類似於樹冠或日冕的突起而得名。這些突起結構與宿主細胞上的受體結合，決定了病毒可以感染的細胞類型以及能夠入侵的物種範圍。

引起感冒的冠狀病毒主要感染人類的上呼吸道，如鼻子和喉嚨。而可能致命的冠狀病毒則能感染人體的下呼吸道，如肺部細胞，大量複製並造成感染，引發肺炎。研究人員發現，SARS病毒能與一種ACE2受體結合，而MERS病毒與另一種DPP4受體結合，這兩種受體在肺部細胞表面等地方均有發現。這兩種受體在組織和器官中分佈的差異，或許能解釋這兩種疾病的不同之處。例如，MERS比SARS的致死率更高，並且會導致更明顯的胃腸道綜合症，但MERS病毒的傳染性並不強，這也可能與其感染的受體特徵有關。

愛丁堡大學的病毒學家Christine Tait-Burkard說：“ DPP4受體大量存在於支氣管下部的細胞中，而人類的氣道非常擅長濾除病原體。因此只有大量MERS病毒進入人體，才有可能使病毒到達肺部，感染人類。這也意味著人體需要長期暴露在高濃度病毒環境中（病毒才可以到達肺部），這也是與駱駝密切接觸的人感染MERS病毒的原因。”

相反，由於病原體在上呼吸道可以更容易地進出人體，因此在上呼吸道複製的病毒更具感染性。“病毒在不同溫度下的複制能力也是重要影響因素，”Tait-Burkard她補充說，“由於上呼吸道的溫度較低，如果病毒在這樣的溫度下更穩定，它們就不會進入下呼吸道。”無論從生物化學還是免疫學的角度考慮，下呼吸道對這些病毒來說是一種更具敵意的環境。

對2019-nCoV的分析表明，這種新型冠狀病毒與SARS一樣，通過ACE2受體進入細胞。這項觀察結果也與以下的事實符合：到目前為止，新型冠狀病毒的致死性低於MERS。（目前，新冠狀病毒死亡率約為2%，但隨著疫情發展和更多病例被檢測到，這個數字可能會發生變化。）

雖然不同的冠狀病毒能利用相同的受體感染細胞，但可能導致的疾病卻截然不同。NL63是一種能感染人類的冠狀病毒，它與SARS病毒能結合同一種受體，但僅僅會導致上呼吸道感染。而SARS病毒卻主要感染人體的下呼吸道。Perlman說：“我們還不清楚為什麼會出現這種狀況。”

另一個奇怪的現像是，心臟細胞表面也有大量的ACE2受體，但SARS病毒不會感染心臟細胞。南非西開普大學的分子生物學家Burtram Fielding說：“這些研究清楚地表明，有其他的受體或輔助受體參與病毒的感染過程。”與一個受體結合只是病毒進入細胞的第一步。當一個病毒與宿主細胞結合時，它們會一同發生形變，這時，其餘病毒蛋白可能與細胞的其他受體結合。Fielding說：“為了提高進入細胞的效率，病毒在與主要受體結合之外，還可能與其他受體結合。 ”

逃避免疫系統

冠狀病毒的另一個重要特徵是，它們的“輔助”蛋白能幫助病毒逃避宿主的先天免疫反應，即人體的第一道免疫防線。當細胞檢測到病毒入侵時，會釋放乾擾素啟動免疫反應。這些干擾素會干擾病原體在宿主細胞中的複制，還會觸發抗病毒的級聯免疫反應，包括終止宿主細胞的蛋白質合成、誘導細胞凋亡。但其中大多數免疫反應也對宿主造成不利影響。“很多疾病的出現，其實是因為病毒導致的免疫性炎症反應以及產生的破壞性物質，”Weiss說，“病毒的毒性取決於：相較於保護作用，病毒誘導產生的免疫反應破壞性有多強？ ”

迄今為止，大多數死於新型冠狀病毒的患者“都存在並發症，例如自身免疫性疾病或繼發性感染。一旦人體的先天性免疫系統忙於對抗病毒，其他疾病的症狀可能會更嚴重，” Tait-Burkard說，“這也是為什麼對有並發症的感染者進行治療如此重要，我們需要給他們抗生素以阻止細菌性感染。”

針對人體用於清除病毒的免疫反應，一些病毒也演化出了相應的特徵。而這些特徵可能是不同冠狀病毒間最大的差異。“雖然這些病毒關係密切，但它們具有不同的輔助蛋白，”Weiss補充說，這些冠狀病毒“已經演化出了關閉人類內多種先天免疫反應的能力。”

一些研究人員認為，蝙蝠能和冠狀病毒共生，是因為它們不會像人類一樣會對冠狀病毒產生強烈的免疫反應。“蝙蝠抑制了體內多種觸發免疫反應的信號分子，因此它們不會生病，”Tait-Burkard說，相比於強烈的免疫反應，蝙蝠保持著恆定的低水平免疫反應，這可能促進了病毒的演化，“蝙蝠體內具有穩定的干擾素表達，因此篩選出了那些能夠逃避這種免疫反應的病毒。蝙蝠是一種非常好的篩選宿主，而能在其體內存活的都是那些善於隱藏的病毒。”

但是，研究人員對冠狀病毒輔助蛋白的了解還遠遠不夠。“這些輔助蛋白從一些病毒中取出，這時病毒的生長不會收到影響，”Perlman說，“你可能會認為，如果這種蛋白是導致人體產生免疫反應的關鍵分子，那麼將其清除，人體的免疫反應就會獲勝。但事實並非如此。”一些研究人員認為，這些輔助蛋白會影響冠狀病毒的致命性。他們對SARS病毒的研究表明，去除輔助蛋白並不會改變病毒的複制效率，但會降低致病性。Fielding說：“雖然病毒仍然會在宿主內大量複製，但造成的危害變小了。”

Tait-Burkard表示，冠狀病毒具有糾正基因錯誤的能力，但它們會忽略基因組的某些特定區域。因此，冠狀病毒的基因組中存在兩個極易發生突變的區域，即編碼刺突蛋白和輔助蛋白的基因區域。Tait-Burkard說：“由于冠狀病毒會嘗試與新的受體結合以逃避免疫反應，因此冠狀病毒在兩個基因區域產生的很多複制錯誤，會促進病毒演化。這也是為什麼冠狀病毒由一個物種傳染另一個物種的能力很強。”